[发明专利]1,4-苯并噁嗪化合物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有醛固酮受体拮抗作用，作为降压剂、利尿剂等药物有用的1,4-苯并噁嗪化合物的新型制造方法。

背景技术

由关于醛固酮的最近研究可知，该激素在肾上腺以外的器官例如心脏、血管或脑等各种器官产生，其受体也广泛分布于心血管系统组织以外。另外，醛固酮，除了为高血压的加重因素之外，还作为对于心血管组织表现出各种障碍性作用的危险激素被认识到。这种状况下，醛固酮受体拮抗药由于在最近的大规模临床试验中，表现出对于重症心力衰竭或急性心肌梗塞的阳性作用等发现，被期待在确立对心血管系统疾病的有效的治疗方法上能够成为有用的药物。

专利文献1中公开了作为醛固酮拮抗药有用的下述通式[I]：

[化学式1]

所示的化合物。该专利文献1中记载的化合物[I]内，例如下述式[A]：

[化学式2]

所示的化合物，即N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺能够期待作为醛固酮受体拮抗药用于临床上。

作为上述化合物[A]的制造方法，专利文献1中公开了下式所示的合成方法。

[化学式3]

但是，上述制造方法中的最终中间体(2)通过AMES试验确认诱变性强，使用其作为药品的合成中间体的情况下，存在伴随有安全卫生上的危险等难点。因此，作为化合物[A]的合成方法，期待确立不伴随如上述那样的安全卫生上的危险而可以在工业上有利地制造的方法。

另外，通常已知，对于期待作为药物的有用性的化合物而言，其物性(非晶质、晶体及其多晶形是否存在等)对于作为原药的纯度或稳定性(光稳定性、对于湿度的稳定性等)、制剂中的稳定性、作为药物使用时的生物利用度(bioavailability)有相当程度的影响。因此，关于药物化合物，稳定且工业规模地获得具有上述良好物性的单一的晶体，为药物开发中重要的问题。但是，对于特定的化合物而言，难以合理地预测其晶体及其多晶形是否存在。需要说明的是，专利文献1中记载了化合物[A]以粉末状物质形式获得。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2007/089034。

发明内容

发明要解决的问题

本发明提供用于在工业上有利地制造作为药物有用的上述化合物[A]的新型制造方法。另外，本发明涉及作为药物化合物合适的化合物[A]的新型晶形。

用于解决问题的方案

本发明人等为了解决上述问题而进行深入研究，结果发现，根据包括下式所示的工序(化合物[b]与硼酸化合物[d]反应而制造化合物[c]的工序)的合成方法，可以避免安全卫生上的危险(合成中间体的诱变性伴随的危险)的同时，收率良好地获得目标化合物[A]，从而完成了本发明。需要说明的是，在本申请人已知的极限中，下述化合物[b]和化合物[c]为新型化合物。

[化学式4]

[上述设计中，Ms表示甲磺酰基，R和R’相同或不同，表示氢原子或烷基，或者表示两者相互键合而形成亚烷基。]。

除了上述制造方法，本发明人等发现，专利文献1中记载的化合物[A](粉末状物质)具有特定的晶形(D形晶体)，进而化合物[A]存在多种与D形晶体不同的晶形(多晶形)，该新型晶体与D形晶体相比稳定性更高，具有作为药物化合物(原药)所希望的特性，从而完成了本发明。

即，本发明涉及：

[1] 1,4-苯并噁嗪化合物[A]的制造方法，其包括：

(a)通过使下式[a]所示的化合物和甲磺酰卤在碱存在下反应，制造下式[b]所示的化合物的工序(工序a)，

[化学式5]

[化学式6]

[式中，Ms表示甲磺酰基]；

(b)通过使该化合物[b]和下式[d]所示的硼酸化合物或其等价物在铜催化剂的存在下、碱的存在下或不存在下、以及配体的存在下或不存在下反应，制造下式[c]所示的化合物的工序(工序b)，

[化学式7]

[式中，R和R’相同或不同，表示氢原子或烷基，或者表示两者相互键合而形成亚烷基]

[化学式8]