[发明专利]米索前列醇制剂

说明书

本发明涉及米索前列醇用于怀孕女性的引产的用途，并且特别地涉及含有大约200μg米索前列醇(misoprostol)的持续递送装置或插入物(insert)用于阴道内使用的用途。这样的用途包括治疗方法和用于这样的方法中的组合物。

米索前列醇是一种前列腺素E₁的合成类似物，并且已日益被经阴道和经口施用以用于子宫颈催熟和引产。在一些国家，其可作为100μg或200μg片剂获得，其被四等分或对分然后置于阴道中，每四至六小时一次。然而，劈开的片剂未提供对米索前列醇用药的足够控制，自所述片剂片段的药物释放也不是稳定的或被良好限定。

我们的专利申请WO2004/029125公开了一种包含在交联聚氨酯聚合物中的米索前列醇的受控释放阴道栓剂。提供了体外持续释放数据。我们的专利申请WO2006/013335公开了这样的米索前列醇交联聚氨酯持续释放装置的长期储存性质可以通过将水含量维持在低水平而得到改进。

已经可以获得商标为Propess/Cervidil的含前列腺素的阴道栓剂达很多年。其含有10mg的在交联聚氨酯基质中的PGE2前列腺素地诺前列酮(dinoprostone)用于持续阴道释放。该阴道栓剂容纳在洁净袋中并且具有可取回的索或带，允许该阴道栓剂在所需剂量已被施用后或者当妇女在分娩期间达到适当阶段时被收回。

含有前列腺素的交联聚氨酯制剂还在US4931288中被公开。

专利US6642278、US2004/044080和WO2003/011301公开了其他背景信息。

人类女性的正常妊娠期为约40周。如果怀孕进行超过40周期限而婴孩没有降生，则可以考虑引产术。通常，如果怀孕超过第41或42周，则考虑引产。也可以出于各种其他医学原因而考虑引产。所谓的比效普评分(Bishop Score)和改良的比效普评分(Modified Bishop Score)是用来评估分娩的进行和/或用来确定将是否需要引产术的分娩前评分系统。分娩的持续时间与改良的比效普评分反相关；超过8的评分说明患者最有可能实现成功的阴道分娩。小于4的改良的比效普评分通常需要在其他方法之前使用宫颈催熟方法。比效普评分和/或改良的比效普评分的确定涉及评估某些因素，包括宫颈扩张、宫颈长度、宫颈消失、宫颈一致性、宫颈位置和胎儿位置。

引产易于使妇女更疼痛并且可能导致镇痛药的增加使用。还可能的是，引产可能导致婴儿剖腹产分娩的可能性增大。引产的医学原因包括母亲的高血压(hypertension)或先兆子痫(pre-eclampsia)。然而，引产可能具有不良事件，如子宫收缩过速(uterine tachysystole)、胎儿心率(FHR)异常、羊水胎粪(meconium in amniotic fluid)、不良新生期状态(poor neonatal condition)(阿普加评分(Apgar score))、产后出血(postpartum haemorrhage)、绒毛膜羊膜炎(chorioamnionitis)、糖尿病(diabetes)和不良新生期呼吸(poor neonatal respiration)。

已考察了米索前列醇受控释放阴道栓剂的可能的临床用途并且结果公开于大量文献，包括Powers等Journal of Clinical Pharmacology 2008,48:26-34,Ewert等,Obstet Gynecol 2006；108:1130-7,Wing等,J Reprod Med2008；53:695-696,Castaneda等American Jn of Obstet Gyneco 2005；193；1071-5,Rayburn等,J Soc Gynecol Investig 2006；13:112-7,Pevzner等,Obstet Gynecol 2009；114:261-7,Wing Obster Gynecol 2008；112:801-12,Wing等,Obstet Gynecol 2011；117:533-41,Pevzner等,Obstet Gynecol 2009；114,1315-21和Pevzner等,European J Obstet Gynecol and Repr Biology2011:156,144-148。临床试验的结果还公开于我们的公开WO2011/156812，其中比较的原理基础是缺少药物或逐步上升的米索前列醇剂量。一般来讲，这些研究显示使用米索前列醇200μg阴道栓剂提高阴道分娩的速度，而不增加剖腹产分娩率。