[发明专利]胰高血糖素类似物

说明书

本发明涉及胰高血糖素类似物及其医疗用途，例如在治疗低血糖中的用途。特别地，本发明涉及适于以液体制剂使用的稳定的胰高血糖素类似物。

技术领域

本发明涉及胰高血糖素类似物及其医疗用途，例如在治疗低血糖中的用途。特别地，本发明涉及适于以液体制剂使用的稳定的胰高血糖素类似物。

背景技术

人前胰高血糖素原(preproglucagon)是158个氨基酸的前体多肽，其在组织中被差异性加工而形成多种结构上相关的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素(Glu或GCG)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和胃泌酸调节素(OXM)。这些分子参与多种生理功能，包括葡萄糖内稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长，以及食物摄取调节。

天然胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的53至81位氨基酸。胰高血糖素帮助维持血液中的葡萄糖水平，这通过与肝细胞上的胰高血糖素受体结合并经由糖原分解而使肝释放以糖原形式储存的葡萄糖来实现。随着这些储存的耗尽，胰高血糖素还刺激肝通过糖异生合成额外的葡萄糖。这些葡萄糖被释放到血流中，防止发生低血糖。

由于天然胰高血糖素本身相对低的物理和化学稳定性，目前市场上可以得到的主要在缓解接受了过高剂量胰岛素的糖尿病对象中的急性低血糖的“营救”情形中使用的胰高血糖素产品以冻干固体制剂形式提供，以用于在临使用前于合适的液体介质中重构。降血糖对象尤其可能表现出头晕和/或错乱，在一些情况下可能失去意识或部分意识，导致他们不能进行或完成所需的初始液体重构和随后所讨论葡萄糖制剂的注射。因此，这种重构和注射可能必须由另一位没有产品处理经验的人在出现过多的胰高血糖素聚集之前有限的可利用时间内进行。

尽管天然胰高血糖素在液体溶液中的稳定类似物是期望的，但是没有市售的任何这样的胰高血糖素类似物的稳定液体制剂。

在此基础上，很明显还强烈需求这样的胰高血糖素类似物，其除了对胰高血糖素受体具有令人满意的高活性外，在水性液体介质中还充分可溶(尤其是在生理pH下，在此pH下天然胰高血糖素不可溶)和稳定(物理地和化学地)。这些类似物(i)可有利地以适合于即时注射的即用型液体药物制剂的形式提供，以及(ii)在使用前可以令人满意地长时间储存(包括由所讨论的对象或患者储存在环境条件下)。

发明内容

在一些实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物：

R¹-Z-R² (I)

或者其可药用盐或溶剂合物；

其中

R¹是氢、C_1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；

R²是OH或NH₂；以及

Z是衍生自式Ia序列的氨基酸序列：

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Glu-Asn-Thr (Ia)

并且还包含如下仅在选自2、3、4、9、10、15、16、17、20、21、24、28和29的氨基酸序列位置(用X表示)处的至少4个氨基酸替换或缺失：

X2选自Aib和Ala；

X3选自His、Pro、Dab(Ac)、Dap(Ac)和Gln(Me)；

X4是DAla；

X9是Glu；