[发明专利]与帕金森病治疗相关的副作用的治疗

说明书

发明领域

本发明总地涉及将具有5-HT_1a和/或5-HT_1b受体激动剂活性的药物给药于需要的患者，用于预防、减轻和/或治疗与提高多巴胺受体活性的药物相关的运动失常副作用或运动障碍，所述药物包括多巴胺激动剂和部分激动剂，不管是直接作用或是间接作用，以及多巴胺前体，如左旋多巴(L-DOPA)。特别地，本发明涉及通过给药艾托拉嗪(eltoprazine)，单独或结合其他化合物，预防和治疗L-DOPA-诱发的运动障碍(LID)，以及涉及预防和治疗帕金森病。

发明背景

帕金森病是一种慢性、渐进性、运动功能减退的神经变性疾病，其特征在于受损的自主运动(参见，Dale和Federman(编辑)，WebMDScientificAmericanMedicine，NY:WebMDCorporation，第11章，第15节，pp.1-21，2001；Lang和Lozano，NEnglJMed，339:1044，1998；以及Lang和Lozano，NEnglJMed，339:1130，1998)。帕金森病至少作为中脑黑质中的多巴胺-生产神经元死亡的结果。多巴胺是神经递质或化学信使，将信号传送至大脑控制运动开始和协调的部位。大脑中多巴胺的丢失与多种原发症状相关，包括，例如，手、手臂、腿、颚和脸的颤动；四肢和躯干的僵化或强直；运动徐缓或运动缓慢；运动障碍；和姿势不稳定或受损的平衡和协调。该疾病还与痴呆、睡眠障碍和认知混乱相关。

帕金森病仅在美国就折磨超过一百万的人(Lang和Lozano，上文，1998)，每年诊断大约50,000个新病例。通常是中年后期的疾病，一般发作在约60岁出现。然而，约百分之五的患者具有早期发作疾病，并且症状开始时小于40岁。

最多报道的用于PD的治疗策略聚焦于通过药物、外科手术和物理治疗中的一种或多种的症状控制。报道了多巴胺前体L-DOPA(L-3,4-二羟基苯丙氨酸；左旋多巴)的给药作为最有效的且最常用的PD治疗，因为其比多巴胺激动剂更有效地逆转了与PD相关的运动缺陷(Goodman&Gillman’sThePharmacolgoicalBasisofTherapeutics，第11版，L.Brunton编辑，TheMcGrawHillCompany，2006)。不幸地，L-DOPA可能引起使人虚弱的副作用(LeWitt和NyholmNeurology，62:S9-S16，2004)，包括严重的恶心、呕吐和精神病。此外，随着延长的使用，患者常常经受其他副作用，如许多患者中的运动障碍或异常的、过度运动，这可能干扰了PD的控制(参见，例如，BaldessariniRJ.，Am.J.Psychiatry，137:1163-72(1980)；Samii等，Lancet，363(9423):1783-93(2004))。

报道了5-羟色胺神经元在L-DOPA-诱发的运动障碍(LID)中起着作用，并且特别是，认为涉及5-HT_1a和5-HT_1b受体(参见，例如，Carta等，Brain，130(7):1819-33(2007)；和美国公开申请2007/0249621)。报道了在大鼠中，5-HT_1a和5-HT_1b受体的激活，分开地，或组合地，降低了LID(Carta等，2007)。在特定的低剂量一起给药时，5-HT_1a和5-HT_1b受体激动剂开始阻断大鼠中的LID(Carta等，2007)。Merz等的WO2010/063486、Bjorklund等的WO2009/156380；Wolf等的美国专利公开2007/0249621；Wolf等的美国专利公开2010/0179171；和Valastro等的欧洲专利申请No.2193794涉及使用艾托拉嗪治疗大鼠中的LID。