[发明专利]能够结合凝血因子XI和/或其活化形式因子XIa的抗体及其用途

说明书

本发明涉及能够结合凝血因子XI和/或其活化形式因子XIa的抗体及其使用方法，特别是作为抑制血小板聚集并由此抑制血栓形成的试剂的使用方法。

技术领域

本发明涉及能够结合凝血因子XI和/或其活化形式因子XIa的抗体及其使用方法，特别是作为抑制血小板聚集并由此抑制血栓形成的试剂的使用方法。

背景技术

1964年，Macfarlane和Davie&Ratnoff提出了他们关于血液凝血过程的级联假说[Macfarlane RG.An enzyme cascade in the blood clotting mechanism,and itsfunction as a biochemical amplifier.Nature1964；202:498–9.；Davie EW,RatnoffOD.Waterfall sequence for intrinsic blood clotting.Science 1964；145:1310–2.]。从那时起，我们对于体内凝血功能的知识已经增加了。在过去的几年内，起始凝血并会聚于一个共同途径，最终导致凝血酶产生和纤维蛋白沉积的两种不同路径——所谓的外源和内源途径——的理论已经得到修正。在目前的模型中，当血浆蛋白酶激活因子VII与组织因子(TF)接触并以此形成复合物时起始了凝血。这种组织因子-FVIIa复合物能够将酶原FX激活成其活化形式FXa，FXa能够将凝血酶原(凝血因子II)转化为凝血酶(IIa)。凝血酶——凝血过程中的关键因素——其进而能催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白。另外，凝血酶激活由血小板所表达的特定受体，这导致血小板的活化。活化的血小板和纤维蛋白对于凝血块形成是必需的，并因此是正常止血的基本因素。

第二条放大路径是通过凝血因子XI(FXI)形成的。已很好地证实，与凝血级联中的其他成员一样，FXI是在连接体内血液凝结的起始阶段与放大阶段中起关键作用的血浆丝氨酸蛋白酶酶原[Davie EW,Fujikawa K,Kisiel W.The coagulation cascade:initiation,maintenance,and regulation.Biochemistry 1991；30:10363–70；GailaniD,Broze Jr GJ.Factor XI activation in a revised model of bloodcoagulation.Science1991；253:909–12；Kravtsov DV,Matafonov A,Tucker EI,Sun MF,Walsh PN,Gruber A,et al.Factor XI contributes to thrombin generation in theabsence of factor XII.Blood 2009；114:452–8.3-5]。FXI缺乏通常不会导致自发性出血，但是其与止血困难的出血的风险增加相关，而出血的严重程度与FXI的血浆水平不太相关。在人类中，严重的FXI缺乏对血栓性疾病起到某些保护作用[Salomon O,Steinberg DM,Zucker M,Varon D,Zivelin A,Seligshon U.Patients with severe factor XIdeficiency have a reduced incidence of deep-vein thrombosis.ThrombHaemost2011；105:269–73；Salomon O,Steinberg DM,Koren-Morag N,Tanne D,SeligsohnU.Reduced incidence of ischemic stroke in patients with severe factor XIdeficiency.Blood2008；111:4113–7]。而高水平的FXI一直与血栓形成事件相关[MeijersJC,Tekelenburg WL,Bouma BN,Bertina RM,Rosendaal FR.High levels of coagulationfactor XI as a risk factor for venous thrombosis.N Engl J Med 2000；342:696–701]。因此，已经提议将抑制FXI作为开发新的抗血栓药以获得提高的效益-风险比的新方法。因此，仍然对有效阻断血管内血栓形成而又不损害止血的抗血栓形成、抗血小板药物具有很大的医疗需求。