[发明专利]含有利福昔明和氨基酸的药用组合物、其制备方法和用途

说明书

背景技术

利福昔明(INN；参见The Merck Index,第XIII版,8304)是一种衍生自利福霉素的半合成的非氨基糖苷。更确切地说，它是意大利专利IT 1154655中描述并要求保护的吡啶并-咪唑并-利福昔明，而欧洲专利EP 0161534描述了以利福霉素O为原料的生产方法。

从化学观点来看，利福昔明为(S-S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-五羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(环氧十五碳-[1,11,13]三烯亚氨基)-苯并呋喃并[4,5-e]-吡啶并[1,2-(α)]-苯并咪唑-1,15(2H)二酮,25–乙酸酯，其结构如式1所示。

利福昔明目前也以商品名和销售。

利福昔明是通常用于局部作用的抗生素，其具有对抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌以及需氧和厌氧微生物的广谱作用。利福昔明具有极佳的安全性，其特征在于非全身性吸收。

利福昔明可以用于治疗非肠侵入性细菌导致的肠道感染、旅行者腹泻、肠炎、痢疾、肠炎例如克隆病(CD)、溃疡性结肠炎、肠易激综合征(IBS)、paucitis、小肠细菌过度生长(SIBO)、憩室综合征(diverticular syndromes)；直接或间接由肠道感染导致的病理学，例如肝性脑病，或者可以用于预防术前和术后的肠道感染。

US 4,557,866描述了合成吡啶并-咪唑并利福昔明的新方法，该方法包括使利福霉素O与4-甲基-2-氨基吡啶的反应。

EP 1557421 B1、EP 1676847 B1、EP 1676848 B1和US 7,045,620 B2描述了利福昔明(INN)的多晶型，称为利福昔明α、利福昔明β和一种不良晶型(poorly crystalline form)利福昔明γ。通过将粗品利福昔明热溶于乙醇，然后于指定的温度通过加入水在一定时间内诱导产物结晶，从而获得这些晶型。然后将结晶在受控条件下进行干燥步骤直到达到预定的含水量，X-射线衍射图谱与前述利福昔明晶型一致。

这些专利也描述了自一种多晶型向另一种多晶型转化的方法，例如通过将多晶型β或多晶型γ脱水可以获得多晶型α；采用多晶型α可以获得多晶型γ；通过将多晶型α脱水可以制备多晶型β。

US 7,906,542 B2描述了含有利福昔明α、β和γ多晶型的药用组合物。

EP 1682556 A2描述了利福昔明α、β和γ多晶型，其特征在于它们的体内吸收和溶解模式具有很大的差异。

US 7,915,275 B2描述了含有福昔明α、β和γ多晶型的药用组合物在治疗肠道感染中的用途。

WO 2008/155728描述了获得无定形利福昔明的方法，其中所述方法如下进行：将粗品利福昔明热溶于乙醇，然后通过将无定形利福昔明冷却沉淀再收集。

无定形利福昔明以及获得它们的方法描述于US 2009/312357和US 2009/0082558，特别是US 2009/0082558描述了通过向利福昔明的有机溶剂溶液中加入水沉淀后获得无定形利福昔明的方法。

WO 2009/108730描述了利福昔明多晶型(晶型ζ、晶型γ-1(ζ)、晶型α-无水型、晶型η、晶型ι、晶型β-1、晶型β-2、晶型ε-无水型)、盐、水合物和无定形利福昔明、其在制备药用组合物中的用途和与其用途有关的治疗方法。

WO 2011/153444描述了利福昔明多晶型κ和θ，WO 2011/156897描述了被称为APO-1和APO-2的利福昔明多晶型。

WO 2006/094662描述了利福昔明多晶型δ和ε，用于制备口服和局部使用的剂型。所述晶型可以通过如下方法获得：将粗品利福昔明热溶于乙醇，然后于指定的温度、在一定时间内加入水，最后真空干燥。

Viscomi等人在CrystEngComm,2008,10,1074－1081中描述了利福昔明多晶型的制备方法及其化学、物理和生物学性质。

Bacchi A.等人在New Journal of Chemistry(2008),32；10；1725－1735中描述了通过于室温下缓慢蒸发利福昔明的水/乙醇溶液获得利福昔明β四水合物结晶的方法，其含水量为8.4％(w/w)。

利福昔明为基本上不溶于水的分子，必须加入有机溶剂以提高其在水溶液中的溶解度。有机溶剂在药用物质的制备中很难接受，在终产物中需要严格控制残留溶剂。