[发明专利]延缓慢性神经病理性疼痛发作的调配物和方法

说明书

技术领域

本发明大体上涉及延缓慢性神经病理性疼痛发作的方法和组合物。

政府支持

本发明在政府支持下在由美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号R01GM073626下进行。政府拥有本发明中的某些权利。

背景技术

由神经系统的原发性病变或功能障碍引起的疼痛被定义为神经病理性疼痛，其中神经创伤、糖尿病、多发性硬化症、HIV感染和不同形式的恶性病是一些常见的病因。仅在美国中就报导了约375万例慢性神经病理性疼痛。R.N.哈顿(R.N.Harden),“慢性神经病理性疼痛：机制、诊断和治疗(Chronic Neuropathic Pain:Mechanisms,Diagnosis,and Treatment)”,神经学家(The Neurologist),11:111(2005)。除了患者发病率之外，慢性神经病理性疼痛的管理对医疗保健开支施加了显著的负担。

尽管有包括类鸦片、NSAID和三环化合物在内的数种药物可供使用，但显著数量的患者的疼痛控制不能令人满意，且可能经历不希望的副作用。已在慢性疼痛的各种动物神经损伤模型中一致地报导了神经元活性增强，一种显要的神经病理性疼痛特征。参见例如科格索尔(Coggeshall)等人,“A纤维感觉输入引发成年大鼠脊髓的背角中的神经元细胞死亡(A-fiber sensory input induces neuronal cell death in the dorsal horn of the adult rat spinal cord)”,比较神经学杂志(J.Comp.Neurol),435:276-282(2001)；戈夫林-李普曼(Govrin-Lippmann)等人,“隔断的神经中的进行中的活性：来源和随时间的变化(Ongoing activity in severed nerves:source and variation with time)”,脑研究(Brain Res.),159406-410(1978)；吴(Wu)等人,“在邻近神经纤维损伤之后未受损伤的C纤维伤害感受器中自发活性的早发(Early onset of spontaneous activity in uninjured C-fiber nociceptors after injury to neighboring nerve fibers)”,神经科学杂志(Journal of Neuroscience),21:RC140(2001)。

有人认为，响应于损伤诱发的异常神经元脉冲而释放的兴奋性神经传递素(如谷氨酸盐)会在背根神经节(DRG)和脊髓层面引起钙介导的兴奋性毒性和后续的细胞损伤。参见例如D.W蔡(D.W.Choi),“钙和兴奋毒性神经元损伤(Calcium and Excitotoxic Neuronal Injury)”,纽约科学院年鉴(Ann.N.Y.Acad.Sci.),747:162-171(2006)；科格索尔等人,“A纤维感觉输入引发成年大鼠脊髓的背角中的神经元细胞死亡”,比较神经学杂志,435:276-282(2001)；C.J.伍尔夫(C.J.Woolf),“神经元可塑性：增加疼痛增量(Neuronal Plasticity:Increasing the Gain in Pain)”,科学(Science),288:1765-1768(2000)。