[发明专利]包含有机稀释剂和纤维素醚的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含有机稀释剂和纤维素醚的液体组合物，并且涉及活性成分在纤维素醚中的固体分散体。

背景技术

大量目前已知的药剂在水中具有低溶解度，因此需要复杂的技术来制备剂型。大量研究致力于使用制药可接受的水溶性聚合物与具有低水中溶解度的药剂的组合。使用水溶性聚合物旨在降低药剂的结晶度，从而使溶解药剂所必需的活化能最低，以及旨在建立药剂分子周围的亲水环境，从而改善药剂本身的溶解度以增加其生物利用度，即，其被个体摄入后由个体的体内吸收率。但是，将水溶性聚合物与具有低水中溶解度的药剂简单共混通常不会降低药剂的结晶度。

G.Van den Mooter的“The use of amorphous solid dispersions:A formulation strategy to overcome poor solubility and dissolution rate”，Drug Discov Today:Technol(2011)，doi:10.1016/j.ddtec.2011.10.002，讨论了制备无定形固体分散体以通过改善溶解性差的药剂的溶解速率和程度来提高它们的生物利用度。两种最常用的制备无定形固体分散体的方法据说是喷雾干燥和热熔挤出。前一种方法起始于药剂和载体在常用有机溶剂或溶剂混合物中的溶液。该溶液使用喷嘴雾化，然后将溶剂快速蒸发(数量级为毫秒)。极快的溶剂蒸发有助于形成固体分散体的无定形状态。

Dallas B.Warren等人(Journal of Drug Targeting，2010；18(10):704–731)已经研究了使用水溶性纤维素醚作为聚合物沉淀抑制剂以改善水中溶解度差的药剂的吸收率，所述纤维素醚例如为羧基甲基纤维素(CMC)，甲基纤维素(MC)，羟基乙基纤维素(HEC)，和羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。

S.L.Raghavan等人(International Journal of Pharmaceutics 212(2001)213–221)已经研究了羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG400)对醋酸氢化可的松(HA)的结晶的影响。

国际专利申请WO 01/85135公开了含伊曲康唑(itraconazole)的药物组合物，其通过将溶液喷雾干燥获得，在该溶液中伊曲康唑和与pH无关的水溶性聚合物溶解于溶剂中。WO 01/85135教导了将伊曲康唑与水溶性聚合物喷雾干燥可改善伊曲康唑在水中的溶解度及其药学功效。在其它水溶性聚合物中，WO 01/85135提出使用纤维素衍生物，例如甲基纤维素，乙基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羟基乙基甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠，和羧基甲基乙基纤维素。据说甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、和羟基丙基纤维素可显著增加伊曲康唑的水中溶解度。

国际专利申请WO2008/047201公开了固体分散体，其包含水溶性差的可电离的药剂、阳离子物质、和分散体聚合物例如羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。根据实施例，将药剂和HPMC(E3 Prem LV；购自The Dow Chemical Company，Midland，MI)与水和甲醇混合以形成喷雾溶液。制备了药剂在HPMC中的固体喷雾干燥的分散体。

鉴于水溶性差的药剂的高度重要性和较大的数目，本发明的目的是提供新型的液体组合物，其包含有机稀释剂和纤维素醚，其中活性成分例如水溶性差的药剂可以混入到该组合物中，并且可以将该液体组合物喷雾干燥以制得活性成分在纤维素醚中的固体分散体。本发明的优选目的是提供新型液体组合物，由该组合物可以制备活性成分在纤维素醚中改善的喷雾干燥的固体分散体。本发明的另一个优选目的是寻找活性成分在纤维素醚中的新型固体分散体，其能够将活性成分的水溶解度改善到比已知羟基丙基甲基纤维素大的程度。

发明内容

已经出乎意料地发现，活性成分的水中溶解度可以如下显著改善：提供活性成分在纤维素醚中的固体分散体，如果选择纤维素醚，其中醚取代基具有特定的分布模式。

因此，本发明的一个方面是液体组合物，其包含有机稀释剂和至少一种纤维素醚，所述纤维素醚具有由1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为取代基，使得

葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得

s23/s26为0.29或更小，