[发明专利]基底胰岛素治疗

说明书

说明书

本发明涉及长效胰岛素，尤其是甘精胰岛素在降低患者进展到2型糖尿病的风险的方法、降低患者新发心绞痛风险的方法以及降低患者微血管事件风险的方法中的用途，包括将治疗上有效剂量的长效胰岛素施用于有需要的所述患者，其中所述治疗上有效剂量的长效胰岛素降低了所述风险。

胰腺的基底胰岛素分泌是是将正常个体内空腹血糖(FPG)水平维持在5.6mmol/l(100mg/dl)以下的原因，而FPG水平的升高表示存在内源性的空腹胰岛素分泌不足以克服潜在的胰岛素抗性。这种代谢异常随时间而进展，且体现在葡萄糖和HbA1c水平的逐渐增高。它和它的进展也是心血管结局的风险因素，无论是否存在糖尿病[1,2,3,4,5,6,7]。它们还是患空腹葡萄糖受损(impaired fasting glucose,IFG)或糖耐量受损(impaired glucose tolerance,IGT)的人糖尿病发病(incident diabetes)风险因素。

尽管葡萄糖水平升高与心血管结局之间有联系，但采用胰岛素加其他降糖药物的高强度降糖对比低强度降糖的大量结局试验并未观察到明确的心血管获益[8]，而且这些试验中的一个发现了死亡率增加[9]。此外，这些实验里的两种治疗方式中都使用了基底胰岛素，所以得不出关于其独立的心血管作用的结论。值得注意的是，在胰岛素使用上差别最大的试验是在新诊断出糖尿病的人群中进行的，并且在延长的随访过程中报告了心肌梗死和死亡率分别有15％和13％的降低[10]。然而这个试验并不局限于对心血管结局处于高风险的人群，而且在试验期间，治疗组没有达到和维持正常的空腹葡萄糖水平。

这些结果证明胰岛素本身可能具有心脏保护效果[11,12,13]，证明了具有可预测持续时间和低的低血糖风险的长效胰岛素制备物的有效性，而且证明了外源性胰岛素治疗可减缓在胰腺功能障碍中随时间的衰退[14,15,16]。甘精胰岛素初始干预改善临床结局(Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention,ORIGIN)试验是经设计以明确测试在具有IFG、IGT或早期糖尿病和附加的心血管风险因素的人群中此种可能性的大型国际多中心随机化对照试验[17]。

糖尿病及心血管疾病

患有2型糖尿病(diabetes mellitus,DM)的人群具有增加的动脉粥样硬化性疾病(包括冠心病、中风和周围性血管疾病)的风险。糖尿病本身，而不只是血脂障碍、高血压和肥胖症的相关风险因素，造成了很大一部分的此种风险[18]。尤其高血糖症的水平可起关键作用。虽然血糖升高与微血管并发症之间的关系已被公认，其与动脉粥样硬化形成(atherogenesis)的关系直到最近也较少有记录[19,20,21,22]。一项在芬兰的患2型糖尿病的中老年人群中进行的、预期的、基于人群的研究显示，基线空腹血糖(FBG)或HbA1c与冠心病死亡率之间有进展性的联系[23]。在WESDR数据库中，30岁或以上被诊断出糖尿病的人群每增加1％的糖化血红蛋白，在来自血管原因的死亡率上就有统计学上显著的增加[24]。Islington Diabetes Survey发现餐后2小时血糖(2-hour postprandial glucose)或HbA_1c与冠心病之间有进展性的联系，与2小时葡萄糖测试的联系更强[25]。在San Antonio Heart Study中，高血糖症的水平是全因死亡率和心血管死亡率的有力的独立预测因子[26]。

糖耐量受损、空腹葡萄糖受损及心血管风险

越来越多的证据表明，2型糖尿病相关的大血管并发症风险的增加也扩展到了患有葡萄糖异常而不符合真正糖尿病(frank diabetes)标准的人。美国糖尿病协会(American Diabetes Association,ADA)将IGT定义为75克口服葡萄糖负荷后2小时葡萄糖水平(PPG)为7.8-11.1mM(140-199mg/dL)，FPG水平低于7.0mM(126mg/dL)。ADA最近认可了一个新的IFG种类，定义为空腹葡萄糖为6.1–6.9mM(110-125mg/dL)[27]。心血管病是美国人口中的主要死因，而且在糖尿病、IGT、IFG人群中尤其普遍并预示死亡[18]。心血管事件的过度风险表征IGT和IFG以及2型糖尿病，并且存在从最轻度的血糖异常开始并发展到糖尿病范围的连续风险[28,29,30]。这种“血糖代谢障碍(dysglycemia)”及其与心血管疾病的联系是现在很多研究兴趣的焦点[31]。