[发明专利]用于癌症治疗的激酶抑制剂

说明书

发明领域

本发明通常涉及用于癌症治疗的激酶抑制剂。具体地，本发明涉及氨基乙腈衍生物(AAD)在癌症治疗中的用途。

发明背景

氨基乙腈衍生物(AAD)为一类有效针对耐药性线虫的肠驱虫剂。线虫、或蛔虫，包括大量人和家畜的病原体。胃肠道线虫，诸如捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)为反刍动物的主要寄生虫，引起全世界牲畜生产大量的经济损失。

莫奈太尔(Monepantel，MPL)(N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基硫烷基-苯甲酰胺)为此类AAD的实例，并且已被认可为用于羊胃肠道寄生虫治疗的杀线虫剂。

MPL已显示有效的抗各种种类的牲畜病原性线虫。

作为杀线虫剂，MPL影响配体门控性离子通道，导致神经肌肉突触处的信号传导干扰。然后，受影响的寄生虫将经受肌肉收缩失调，麻痹，坏死和蜕皮缺陷。已鉴定出三个烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)相关的基因为MPL的主要靶标，并且所有这三个基因编码只存在于线虫中的代表nAChR亚基的DEG-3亚族的蛋白。DEG-3基因编码nAChR α-亚基，其与第二跨膜结构域中的α7-亚基相似。

目前令人惊奇地发现AAD在癌症治疗中也有效。过去50年期间医学中最大的挑战之一为鉴定有效地杀死肿瘤细胞而不伤害正常组织的药物。几乎所有已知种类的抗癌药物的副作用谱实质性限制了医师治疗癌症患者的能力，特别是在经常发展到药物耐药时的晚期。尽管已知其他肠驱虫的药物诸如苯并咪唑在控制癌症细胞的生长和发展中有效的，但是通式(I)的化合物，诸如MPL，令人惊奇的抗癌活性和低毒性允许更为灵活的用于伴有有限副作用的癌症治疗剂量方案。

发明概述

根据本发明的第一方面，提供了用于治疗一种或多种癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的通式(I)的化合物：

或其代谢物，药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

R¹、R²、R³和R⁵各自独立地选自H、烷基、卤素、-CF₃或-CN；

R⁴和R⁶各自独立地选自H、烷基、卤素、烷氧基、-CF₃、-OCF₃、-SO₂CF₃、-SOCF₃或-S-CF₃；

X为杂原子，N(烷基)或NH；以及

n为1-20。

优选地，R¹为-CN、H或卤素。更优选地，R¹为-CN。优选地，R²为H或卤素。更优选地，R²为H。优选地，R³为-CF₃或卤素。更优选地，R³为-CF₃。优选地，R⁴为-S-CF₃、-SOCF₃、-SO₂CF₃、-OCF₃或-CF₃。更优选地，R⁴为-S-CF₃或-SO₂CF₃。优选地，R⁵为H。优选地，X为O。优选地，n为1-15、1-10、1-5、1-2或1。更优选地，n为1。优选地，R⁴被安排在酰胺部分的对位。

通式(I)的化合物可为(R)-对映体或(S)-对映体或外消旋体。优选地，通式(I)的化合物为(S)-对映体。

优选地，通式(I)的化合物选自下列化合物中的任何一个：

其中以上化合物的每一个为(R)-对映体或(S)-对映体，或外消旋体，或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

优选地，通式(I)的化合物为MPL(N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基硫烷基-苯甲酰胺)：

或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。