[发明专利]氟取代的(3R,4R,5S)-5-胍基-4-乙酰氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己烯-1-甲酸、它们的酯及它们的应用

说明书

技术领域

本发明涉及新的化合物——氟取代的(3R,4R,5S)-5-胍基-4-乙酰氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己烯-1-甲酸和它们的酯——作为神经氨酸苷酶活性的抑制剂。

背景技术

许多包含神经氨酸苷酶的微生物对人和例如家禽、马、猪和海豹等动物而言是致病性的。这些致病性微生物包含流感病毒。神经氨酸苷酶与流感病毒的致病性有关。

在这种情况下，新的氟取代的(3R,4R,5S)-5-胍基-4-乙酰氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己烯-1-甲酸和它们的酯作为用于预防和治疗流感的药物的药用物质得到显著关注。已知的神经氨酸苷酶抑制剂是(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-烷基氧基-环己烯-1-甲酸A1，这其中，活性最好的是(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己烯-1-甲酸A2，如通过它与流感病毒的神经氨酸苷酶的复合体的X射线衍射数据所显示的，其有效地结合于该酶的活性中心(奥塞米韦羧化物)[C.U.Kim,W.Lew,M.A.Williams等人，J.Am.Chem.Soc.1997,119,681-690]。

奥塞米韦甲酸的乙基酯A3，又称为磷酸奥塞米韦或达菲([J.C.Rohloff、K.M.Kent、M.J.Postich等人，J.Org.Chem.1998,63,4545]，是奥塞米韦羧化物A2的药用前体。

还已知的是，(3R,4R,5S)-5-胍基-4-三氟乙酰氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己烯-1-甲酸A4表现出针对流感病毒H5N1的神经氨酸苷酶的活性[Q.-S.Du、R.-B.Huang、Y.-T.Wei、Z.-W.Pa、L.-Q.Du、K.-C.Chou，Fragment-Based Quantitative Structure-Activity Relationship(FB-QSAR)for Fragment-Based Drug Design.J.Comput.Chem.2008,30(2),295-304]。

已知(2R,3R,4S)-3-乙酰氨基-4-胍基-2-((1R,2R)-1,2,3-三羟基丙基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸(扎那米韦)对流感病毒A和В的神经氨酸苷酶是有活性的，并且对流感病毒H1N1的神经氨酸苷酶也是有活性的[J.M.Woods、R.C.Bethell、J.A.Coates等人，4-Guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid is a highly effective inhibitor both of the sialidase(neuraminidase)and of growth of a wide range of influenza A and B viruses in vitro.Antimicrob Agents Chemother.1993,37(7),1473-1479]。

寻找高度有效的抗流感药物，尤其是针对抗药性流感病毒表现出增强的活性的药物，仍然是开发用于治疗流感的新的药理学治疗法的主流之一。在这种情况下，新的抗流感成分、药物组合物和药物、以及它们的制备和使用方法的设计有着现实的意义。

发明内容

在本发明的上下文中，各术语一般为如下定义：