[发明专利]使用阿拉泊韦的药代动力学调节

说明书

本公开内容涉及结合亲环蛋白(cyclophilin)的非免疫抑制性的环孢菌素(cyclosporin)(其是亲环蛋白抑制剂)，特别是它的药物用途，例如与其他药物共同施用以治疗慢性丙型肝炎病毒感染的用途。

环孢菌素包括一类结构独特的环状聚-N-甲基十一氨基酸肽，其普遍拥有药理学活性，特别是非免疫抑制性或抗炎性的活性。分离出的第一种环孢菌素是天然存在的真菌代谢物环孢霉素(Ciclosporin或Cyclosporine)，也称为环孢菌素A(CsA)。

已经发现能强力结合亲环蛋白但没有免疫抑制性的环孢菌素。据PCT/EP2004/009804、WO 2005/021028或WO 2006/071619披露，已发现结合亲环蛋白的非免疫抑制性环孢菌素对丙型肝炎病毒(HCV)具有抑制作用。WO2006/038088(其全部内容以引用方式并入本文中)阐述了使用阿拉泊韦(alisporivir)治疗HCV的方法及组合物。阿拉泊韦(DEBO25或Debio-025)是一种亲环蛋白(Cyp)抑制剂。

已在体外和体内证实了阿拉泊韦抗HCV的活性。在使用阿拉泊韦时可获得对丙型肝炎病毒感染的有效治疗，从而避免目前标准护理治疗的副作用，并由此提高患者依从性。阿拉泊韦也表现出了抗HIV-1的活性并且在体外的效力大约是CsA的10倍。另外，WO2009/042892描述了使用阿拉泊韦治疗多发性硬化症的方法；WO2009/098577描述了使用阿拉泊韦治疗肌肉萎缩症的方法；WO2008/084368描述了使用阿拉泊韦治疗乌尔里希先天性肌肉萎缩症(Ullrich congenital muscular dystrophy)的方法。

患有病症的患者通常会接受一种以上的疗法。在施用一种以上药物时，发生药物-药物相互作用的可能性较高。因此，在药物-药物相互作用的情况下，考虑到与改变的药代动力学和药效特性导致的削弱疗效、毒性或两者兼具相关的风险，接受一种以上药物的患者可能需要禁忌共同服药、调节剂量或严格监控。

业内仍然需要能治疗病症但不会影响其他药物治疗的方法和药物组合物，以避免个体中不良事件的发生。

我们已发现亲环蛋白抑制剂(特别是阿拉泊韦)可有效地用于治疗需要阿拉泊韦疗法的患者，由此防止与施用于同一患者的药物的改变的药代动力学和药效特性相关的风险。

发明内容

概括地说，本发明涉及使用阿拉泊韦在治疗上改变药剂的药代动力学的方法，由此阿拉泊韦具有使所述药物和/或阿拉泊韦以更少剂量、更少频次或两种情形兼具的方式施用并达到且维持其相似的安全性及功效的效果。

在某些方面，本发明提供了治疗需要阿拉泊韦疗法的患者的方法，由此防止与施用于同一患者的药物的改变的药代动力学和药效特性相关的风险。

另一方面，本发明提供了向需要阿拉泊韦疗法或阿拉泊韦的患者施用阿拉泊韦以治疗需要阿拉泊韦疗法的患者的方法，其包括向患者给予治疗有效量的阿拉泊韦和共同施用药物，由此防止不良药物相互作用。

发明详细描述

细胞色素P4503A4(CYP3A4)是在肝脏中表达的最丰富的单加氧酶，而且与其他单加氧酶相比，它负责更多药物的氧化性生物转化。它能够被药物或某些草药(例如圣约翰草(St John's Wort))中的成份诱导/增加活性和抑制/降低活性。这两种情况的效果已经被确定为若干在临床上重要的药物-药物相互作用的原因。CYP3A4也存在于身体的其他器官和组织中，并在新陈代谢中发挥作用。

P-糖蛋白(P-gp)也称为MDR1，由基因ABCB1编码，它是转运蛋白的ATP结合盒(ABC)转运体家族的成员。它的天然功能在于调节细胞中化合物的流出。它能够被抑制，而这种效果已经被确定为若干在临床上重要的药物-药物相互作用的原因。

有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和1B3分別由基因SLCO1B1和SLCO1B3编码，它们是转运蛋白质的溶质载体(SLC)超家族的成员。OATP1B1和OATP1B3的天然功能在于调节细胞中内源性和外源性(例如异生)化合物的摄取。它能够被抑制，而这种效果已经被确定为若干在临床上重要的药物-药物相互作用的原因。

多药耐药蛋白2(MRP2)也称为cMOAT，由基因ABCC2编码，它是转运蛋白的ATP结合盒(ABC)转运体超家族的成员。它的天然功能在于调节细胞中化合物的流出。已知它具有遗传多态性且能够被抑制，而后者已经被确定为若干在临床上重要的药物-药物相互作用的原因。