[发明专利](S)‑4‑氨基‑N‑(1‑(4‑氯苯基)‑3‑羟丙基)‑1‑(7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑基)哌啶‑4‑甲酰胺的晶型

说明书

技术领域

本发明公开了(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺的某些新固态形式、用于制备此类形式的方法、包含它们的药物组合物、和此类形式在治疗中的用途。

背景技术

在药物组合物的配制中，重要的是药物物质采用可以方便地处理和加工的形式。不仅从获得工业上可行的制造方法的观点来看，而且从包含活性化合物的药物制剂(例如口服剂型，如片剂)的后继制造的观点来看，这都是重要的。

各结晶形式之间和结晶形式相对于非结晶形式的不同物理性质，会显著地影响化合物的化学加工和药学加工，尤其是在以工业规模制备或使用该化合物时。

此外，在口服药物组合物的制造中，重要的是在向患者给药后提供可靠的且可重现的血浆药物浓度曲线。药物在胃、肠道或血流内的吸收特性的患者间差异会对药物的安全性和疗效造成影响。

活性成分的化学稳定性、固体状态稳定性和“有效期”也是非常重要的因素。药物物质和含有其的组合物应能够有效地贮存达相当长的时间段，并且不显示活性成分的物理化学特性(例如，其化学组成、密度、吸湿性和溶解性)的显著变化。

此外，也重要的是能够以尽可能化学上纯的形式来提供药物。

非晶态材料会存在此方面的问题。例如，这种物质通常难以处理和调配，提供不可靠的溶解性，经常被发现是不稳定且化学上不纯的。

本领域技术人员应理解的是，如果可以容易地以也是稳定的结晶形式来获得药物，则可解决以上问题中的一个或多个问题。

因此，在工业上可行且药学上可接受的药物组合物的制造中，重要的是如果有可能提供采用结晶和稳定形式的药物。

然而，应当指出的是，此目的并非始终可以实现。实际上，通常不能单独地基于分子结构来预测化合物(单独或者采用盐的形式)将具有怎样的结晶行为。这只能通过实验来判断。

WO 2009/047563公开了一组新的双环杂环类化合物，该类化合物可用于蛋白激酶B(PKB，也称为AKT)介导的疾病或病况的治疗或预防。

WO 2009/047563还公开了特定的双环杂环，其被确定为(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(实施例9)。本文中将此化合物称为“化合物(I)”并且可替代地称之为“AZD5363”

化合物(I)

已证明化合物(I)显示针对AKT酶的所有3个哺乳动物亚型的强效活性；针对AKT1的IC₅₀为3 nM，针对AKT2的IC₅₀为7 nM，针对AKT3的IC₅₀为7 nM。目前正在开发化合物(I)作为用于治疗若干不同形式癌症的潜在新药物(作为单药治疗或者作为联合治疗的组分)。

WO 2009/047563还公开了用于制备化合物(I)的三种方法：实施例 9自身、和实施例9的替代路线1和2。“实施例9的替代路线”包括化合物(I)在乙酸乙酯中的浆体，其它两种方法是通过蒸发从柱中洗脱出的级分而以固体将化合物(I)分离。本发明人对来自我们的化合物库的三个过去批次的化合物(I)进行了分析(利用X射线衍射法(XRD))，所述化合物库是利用等同于或基本上类似于这三种方法中的一种方法的方法合成，并且全部三个批次被鉴定为半晶体形式，被称为“晶型A”。

 

发明公开

现在我们已发现可以以一些不同的固体形式获得化合物(I)。这些新固体形式中的两种固体形式在下文中被称为“晶型B”和“晶型C”。在性质上，晶型B是晶体，晶型C是半晶体。利用XRD的分析已确定这些形式是新形式并且晶型A中不含有任何晶型B或晶型C物质。

因此，在本发明的第一方面，提供采用结晶形式的化合物(I)。

在本发明的一个可选方面，采用结晶形式的化合物(I)是采用晶型B的形式。

“晶体”包含大于80%、具体地大于90%、更具体地大于95%的晶体。最优选地，“晶体”是大于98%。“半晶体”包括大于5%但小于80%的晶体。本领域技术人员可利用X射线粉末衍射法(XRPD)来测定结晶度的程度(%)。也可采用其它技术，例如固态NMR、傅里叶变换红外光谱分析(FT-IR)、拉曼光谱分析、差示扫描量热法(DSC)、和微热量热法。