[发明专利]使用极光激酶抑制剂治疗癌症的方法

说明书

技术领域

本发明涉及治疗各种细胞增生性病症的方法。具体来说，本发明提供通过投与极光(Aurora)A激酶的选择性抑制剂与基于紫杉烷的化学疗法(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)或多西他赛(docetaxel))的组合来治疗各种细胞增生性病症的方法。

背景技术

癌症是美国第二最常见死亡原因且在世界范围内占全部死亡人数的八分之一。在2010年间，美国癌症学会(American Cancer Society)估计仅在美国将诊断出约1,529,560例新癌症病例，且估计有569,490名美国人将死于癌症。在2008年，估计在世界范围内诊断出12.4百万例新癌症病例，且有7.6百万人死于癌症。尽管医学进步已改良癌症存活率，但仍需要新的且更有效的治疗。

癌症的特征在于不受控的细胞繁殖。由于抗有丝分裂剂和抗微管剂在细胞分裂周期中起重要作用，因此已探索将其作为癌症疗法的靶标。调节从静止到细胞增生的转变的细胞分裂周期包含四个阶段：G1期、S期(DNA合成)、G2期和M期(有丝分裂)。未分裂细胞停留在静止期G0。抑制有丝分裂机构导致众多种结果，主要导致细胞死亡或停滞。

由于抗有丝分裂剂的效应并不仅限于癌细胞，因此这些药物在临床环境中的剂量限制性毒性通常体现在快速分裂组织中，且在抗微管剂情形下经常伴随严重的周围神经病变。因此，抗有丝分裂剂的窄治疗指数使得需要了解这些药物的作用机制以使合理研发这些疗法的机会最大化。

传统抗有丝分裂剂包括直接干扰微管动力学者，所述微管动力学对有丝分裂纺锤体组装和随后的DNA对齐和分离到子代细胞中至关重要。目前在临床环境中使用抗微管剂，例如紫杉烷。举例来说，太平洋紫杉醇和多西他赛具有相似临床活性谱，包括卵巢癌、肺癌、乳癌、膀胱癌和前列腺癌。

紫杉烷通过改变微管解聚合的动力学来稳定微管。在培养物中生长的哺乳动物细胞中，高浓度的太平洋紫杉醇使聚集的微管稳定(席夫(Schiff)和霍维茨(Horwitz)(1980)美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)77：1561-1565)。在类似于临床环境中实现的暴露的较低浓度下，太平洋紫杉醇的主要效应是稳定微管，且因此降低有效纺锤体组装所需的微管的动态不稳定性。由于此降低，微管不能快速生长和收缩，且其在有丝分裂期间结合凝集染色体的能力受损。有效染色体对齐由此受影响，且此染色体对齐失败导致经由纺锤体组装检查点介导的有丝分裂延迟。

纺锤体组装检查点确保染色体在细胞分裂后期开始之前适当对齐到中期板，在后期中姊妹染色单体分离到相对极。有趣的是，在低浓度的太平洋紫杉醇下，已显示出现无效染色体对齐且未延长有丝分裂停滞，且因此太平洋紫杉醇的效应并不依赖于其诱导有丝分裂停滞或延迟的能力(陈(Chen)和霍维茨(2002)癌症研究(Cancer Res)62：1935-1938)；凯林(Kelling)等人(2003)癌症研究63：2794-2801)。

对于太平洋紫杉醇以及其类似物多西他赛来说，活体外研究已证实，即使在不出现延长有丝分裂停滞的浓度下，也存在异常DNA含量和细胞死亡(陈和霍维茨(2002)癌症研究62：1935-1938；埃尔南德斯-瓦格斯(Hernandez-Vargas)等人(2007)细胞周期(细胞Cycle)6：780-783；埃尔南德斯-瓦格斯等人(2007)细胞周期6：2662-2668)。与此发现一致，在异种移植模型中的临床前研究未能证实在有丝分裂停滞程度与肿瘤生长抑制之间存在明确联系(加恩(Gan)等人(1998)癌症化疗与药理学(Cancer Chemother Pharmacol)42：177-182；米尔若斯(Milross)等人(1996)国立癌症研究所杂志(J Natl Cancer Inst)88：1308-1314；希明(Schimming)等人(1999)癌症化疗与药理学43：165-172)，且在临床环境中已报导类似发现(西曼斯(Symmans)等人(2000)临床癌症研究(Clin Cancer Res)6：4610-4617)。