[发明专利]吡唑衍生物用于治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物及其作为医药的用途，更特定而言，涉及3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的衍生物的新颖用途，即用于治疗慢性阻塞性肺病急性恶化。

发明背景

国际专利申请案WO 2005/009973揭示各种具有细胞因子抑制活性的基于吡唑和咪唑的化合物或其药学上可接受的衍生物。该申请案揭示，这种化合物可用于治疗与p38激酶、尤其p38α及β激酶相关的病况，包括哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征及慢性阻塞性肺病。

WO 2005/009973揭示3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺作为一种此类基于吡唑的p38激酶新颖抑制剂且阐述其制备方法。

现已发现，3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺及其药学上可接受的衍生物可用于治疗慢性阻塞肺疾病急性恶化。令人惊奇地，单一剂量(例如口服给予)加快向稳定疾病状态的恢复。因此，此治疗代表至少在短期内缓解疾病的新的创新型治疗，且藉此提供显著优于现有维持疗法及现有救援疗法的益处。

发明内容

在第一方面，本发明涉及3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺在制造用于治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的药物中的用途。

在第二方面，本发明涉及3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的衍生物，其用于治疗慢性阻塞性肺病急性恶化。

在第三方面，本发明涉及治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的方法，该方法包括向有需要的个体给予有效量的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的衍生物。

在第四方面，本发明涉及用于口服给予的药物组合物，其含有3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的衍生物。

术语

除非另外定义，否则本文所用的所有技术及科学术语皆具有与熟习本发明所属技术者通常所理解的含义相同的含义。

本说明书中所用术语具有以下含义：

本文所用“慢性阻塞性肺病”或“COPD”是特征在于持续性气流受限的可预防且可治疗的常见疾病，该持续性气流受限通常具有渐进性且与气道及肺对有毒气体颗粒的慢性炎性反应增强相关。该疾病的特征性症状包括呼吸困难、慢性咳嗽及慢性咳痰。

本文所用“慢性阻塞性肺病急性恶化”或“AECOPD”意指慢性阻塞性肺病的任一症状的突然恶化，通常相对于稳定COPD涉及气流减少及肺过度充气增加。急性恶化通常会对患者的健康产生显著的负面影响且通常需要患者在医院接受紧急医学治疗以尝试使患者返回至先前的稳定疾病状态。

本文所用“药学上可接受的衍生物”意指适于用作医药产品活性成分的所讨论治疗活性化合物的衍生物。

本文所用“一秒用力呼气量”或“FEV1”是在充分吸气后在一秒内可用力呼出的空气量，其是藉由肺活量计来量测。其是肺功能或性能的量度。健康人中FEV1的平均值主要取决于性别及年龄。认为平均值介于80％与120％之间的值是正常的。

本文所用“BORG计分”是指依照Borg量表对呼吸困难的量测。根据该量表，0代表根本无气促(breathlessness)且10代表最大气促。

本文所用“EXACT PRO”是指用于研发慢性肺疾病恶化工具(EXACT)的定性方法，该工具是用于评估慢性阻塞性肺病恶化的频率、严重程度及持续时间的由患者报告结果(PRO)的新颖仪器。该工具及其研发是由Leidy等人在International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，第13卷，第8期，2010年，第965-975页中阐述。该工具及其验证是由Leidy等人在Am.J.Respir.Crit.Care Med.第183卷，2011年，第323-329页中、由Celli及Vestbo在Am.J.Respir.Crit.Care Med.第183卷，2011年，第287-291页中并由Jones等人在Chest第139卷，第6期，2011年，第1388-1394页中阐述。

本文所用“p38α”是指揭示于Han等人，(1995)Biochim.Biophys.Acta1265(2-3):224-7中的酶。