[发明专利]肝X受体调节剂

说明书

相关申请的引用

本申请要求2012年3月16日提交的第61/612,051号美国临时专利申请的权益，其全部内容通过引用并入本文中。

技术领域

本发明涉及调节肝X受体的活性的化合物。

发明背景

动脉粥样硬化是发达国家中死亡的主要原因，而且预测动脉粥样硬化将是21世纪发展中国家中的死亡主要原因。肝X受体(LXR)是在调节涉及酯类基因的表达和细胞胆固醇体内平衡中起重要作用的配体激活转录因。LXR激动剂已经表现出提高胆固醇逆转运(RCT)，所述胆固醇逆转运促进胆固醇从周围运回肝脏以处理和排泄。RCT通过上调在周围巨噬细胞中的胆固醇转运蛋白(三磷酸腺苷结合盒：ABCA1和ABCG1)实现。活化的RCT具有抑制动脉粥样硬化进展的潜能。

LXR有两个同种型：由单独的基因编码的LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)。LXRα表达有组织选择性，在肝脏、肠、肾、脂肪组织和肾上腺中可检测到，所有这些组织对脂质体内平衡很重要，而LXRβ表达广泛。两种LXR都需要维甲类X受体(RXR)作为必须的异源二聚体伴侣以识别并合作地结合至LXR反应元件(LXRE)，所述LXR反应元件由被四个核苷酸(DR4)隔开的核心六核苷酸序列的两个直接重复组成。两种LXR的配体结合区域是相当保守的(约78％的氨基酸同源)并对由胆固醇(羟固醇)的氧化衍生物组成的内源性配体反应，所述胆固醇的氧化衍生物用作甾类激素和胆酸合成中的中间体。其中，22(R)-羟基胆固醇、24(S)-羟基胆固醇和24(S)，25-环氧胆固醇是最有效的。这些数据显示LXR有可能在胆固醇调节中起重要作用，其随后通过小鼠中基因敲除研究得以证实。非甾体类配体也已经被鉴定，然后利用这些作为化学探针已经发现了很多LXR调节基因。多个含有LXRE的基因涉及胆固醇代谢、胆固醇逆转运(RCT)和脂肪生成。涉及炎症和糖类代谢的其他基因缺乏LXRE，但以配体依赖的方式被LXR抑制。基于这些发现，肝X受体最近已经成为用作细胞内胆固醇感受器的空前的标靶，提供了治疗多种疾病的基础，包括动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、皮肤失调、生殖失调和癌症(Viennois等人，2011年，Expert Opin.Ther.Targets,15(2):219-232)。另外，已经确定LXR激动剂调节肠和肾的磷酸钠(NaPi)转运蛋白并相继地调节血清磷酸盐水平(Caldas等人，2011年，Kidney International，80：535-544)。因此，LXR也是用于肾失调的标靶，特别是用于防止高磷血症和相关的心血管并发症。最近，已经将LXRs鉴别为骨质酥松症及相关疾病治疗中的标靶(Kleyer等人,2012,J.Bone Miner.Res.,27(12):2442-51)。

阿尔茨海默病是痴呆症的最常见形式，其特征为在大脑中淀粉样β(Aβ)多肽的积累和沉淀，导致受感染个体的大脑中突触功能扰乱和神经元缺失。大脑中的神经元通过裂解淀粉样前体蛋白(APP)产生Aβ多肽，Aβ多肽通常通过流出至外周循环并被大脑中的蛋白酶降解而清除。

载脂蛋白E(apoE)与年龄相关的阿尔茨海默病风险有关并在Aβ体内平衡重起重要作用。LXR增加apoE的表达并增加apoE的脂化。通过脂化apoE提高了细胞内和细胞外的Aβ降解。LXR激动剂治疗促进了Aβ的蛋白质降解、减少斑块病理学、提高在APP表达的转基因小鼠中的记忆(Jiang等人，2008年，Neuron,58:681-693)。

在皮肤中，角质细胞是表皮的重要组成。外层角质层是对水和电解质转运的渗透屏障的主要原因。表皮中的角质细经历导致角质细胞角质化(“砖”)和在角质层中形成细胞外脂质-强化层状膜(“灰浆”)的分化。LXRα和LXRβ均在角质细胞中表达，LXR表达和激活促进表皮屏障作用。LXR的激活涉及角质细胞分化、层状膜的形成和表皮屏障作用的整体提高。因此，期望LXR激活引起增加的角质细胞分化、增加的脂质分泌(通过ABCA1、ABCA12)、和增加的层状体形成，导致健康表皮(光滑皮肤)。