[发明专利]参与调节胶质细胞生成的FAM19A5的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及能够调节脊椎动物中神经干细胞的增殖及分化的FAM19A5在诊断、预防或治疗中枢神经系统损伤、退行性脑部疾病或中枢神经系统疾病中的医药用途。

背景技术

在发育初期，神经板形成神经管，然后经过发育过程，神经管内的腔室形成脑室。与脑室最近的细胞层为脑室区。通过神经形成过程，在脑室区之上形成额外的增殖细胞层，使之称为脑室下区。脑室区和脑室下区中的祖细胞具有神经干细胞的特性，而且通过复杂的控制系统迁移至皮质板(cortical plate)【Dehay and Kennedy,Nat Rev Neurosci 8:438-450,2007；Molyneaux et al.,Nat Rev Neurosci 8:427-437,2007；Angevine and Sidman,Nature 192:766-768,1961；Caviness and Takahashi,Brain Dev17:159-163,1995】。

神经干细胞具有持续分裂的能力，即自我更新能力，其可被分化成中枢神经系统的神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。在胚胎期，主要经过分化成神经元的过程，而在出生后，会经过分化成胶质细胞的过程【Bayer et al.,J Comp Neurol 307:499-516,1991；Miller and Gauthier,Neuron 54:357-369,2007】。

从神经干细胞向神经元和胶质细胞的分化是在脑的发育过程和成体脑中能够持续观察到的现象。在成体脑中，神经发生产生于两处不同的脑区域，即侧脑室的脑室下区和海马齿状回。在脑室下区中，与脑室最近的室管膜细胞及随之分布的星形胶质细胞可作为神经干细胞，这两种细胞通过过渡放大细胞(transient amplifying cell)形成成神经细胞(neuroblasts)【Doetsch,Curr Opin Genet Dev 13:543-550,2003；Doetsch et al.,Cell 97:703-716,1999；Lois and Alvarez-Buylla,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2074-2077,1993；Palmer et al.,Mol Cell Neurosci 8:389-404,1997；Temple,Nature 414:112-117,2001】。

为了维持正常的大脑功能，神经元和胶质细胞的数值平衡是必要的。过去，在胶质细胞中占多数的星形胶质细胞被认为仅仅是神经元在执行功能时进行对其起到帮助的保护性细胞。然而，现在星形胶质细胞被认为除了作为结构性支持物，其还能影响神经元的周围环境。亦即，星形胶质细胞分泌生长因子，从而调节神经元的功能，进而帮助维持血管与脑之间的屏障。此外，已知星形胶质细胞可通过直接调节神经元之间的结构形成和突触功能来起更积极的作用。【Nedergaard et al.,Trends Neurosci 26:523-530,2003；Ullian et al.,Science291:657-661,2001；Song et al.,Nature 417:39-44,2002；Temple and Davis,Development 120:999-1008,1994；Seri et al.,J Neurosci 21:7153-7160,2001；Svendsen,Nature 417:29-32,2002】在病理上通过大量研究已知晓星形胶质细胞的功能上的重要性。当脑受损伤时，星形胶质细胞会积极地增殖而变得反应化，而且观察到肥厚化。这种胶质细胞的积极增殖有利于促进组织在最初受损伤之后的尽快恢复并防止损伤的传播。然而，当这种现象重复时，神经元的再生会受到抑制，引起炎症反应，发生损伤，可导致退行性脑部疾病【Myer et al.,Brain129:2761-2772,2006；Chen and Swanson,J Cereb Blood Flow Metab 23:137-149,2003；Cunningham et al.,Brian 128:1931-1942,2005；Faden,Curr Opin Neurol 15:707-712,2002；Katayama et al.,J Neurosurg 73:889-900,1990】。