[发明专利]用于耳蜗内递送治疗剂以治疗耳部病症的固体药物植入物

说明书

本发明提供用于治疗耳部疾病和病状的药物制剂、装置、系统以及方法。在各个具体实施方式中，所述制剂、装置、系统以及方法可缓释药物以治疗或预防听力损失、感染以及耳蜗和内耳的其它病理病状。

技术领域

本发明涉及药物、药物递送装置、缓释方法领域，以及用于治疗听力损失、感染以及耳蜗和内耳的其它病理学病状的方法的领域。

背景技术

本文中的所有出版物均以引用方式并入本文，其引用的程度就如同将每个单独的出版物或专利申请具体地和单独地通过引用方式并入本文一般。以下描述包括可适用于理解本发明的信息。这并不承认本文提供的任何信息都是先前技术或与目前要求保护的本发明有关，或并不承认明确或含蓄引用的任何出版物是先前技术。

1.神经性听力损失

神经性听力损失(SNHL)是一个主要的医学问题，超过三千两百万美国人深受听力损失的影响。听力损失的最常见形式是老年性耳聋或年龄相关听力损失，而听力损失的其它病因包括噪音暴露(声创伤或物理创伤)、遗传易感性、病毒和细菌感染、耳毒性药剂、美尼尔氏病(Meniere’s disease)、自身免疫性疾病以及自发性病因。

2.化学诱导的听力损失

听力损失困扰着美国超过百分之十的人口。听力损失的病因包括大的噪音、老龄化、感染以及耳毒性化学品。外周听觉系统受损是大多数这类听力缺陷的原因。具体来说，毛细胞和螺旋神经节中的初级传入神经元(其可将毛细胞的听觉信号转换到大脑)的破坏已被认为是听力损失的主要病因。

外周听觉系统包括听觉感受器、科尔蒂器官(organ of Corti)中的毛细胞以及初级听觉神经元(耳蜗内的螺旋神经节神经元)。螺旋神经节神经元 (“SGN”)是通过耳蜗神经将信号从外周听觉感受器、科尔蒂器官中的毛细胞传送至大脑的初级传入听觉神经元。第八神经将螺旋神经节中的初级听觉神经元连接至脑干。所述第八神经还连接前庭神经节神经元(“VGN”)，所述前庭神经节神经元是负责平衡的初级传入感觉神经元，并且将信号从内耳的椭圆囊、球囊以及壶腹传送至大脑。

前庭系统和听觉系统具有许多共同特征，包括毛细胞的外周神经分布和脑干核的中央突(central projection)。这两个系统都对耳毒素敏感，所述耳毒素包括治疗药物、抗肿瘤药、食品或药品中的污染物以及环境和工业污染物。耳毒性药物包括非甾体抗炎药如乙酰水杨酸和双氯芬酸，广泛使用的化学治疗剂顺铂及其类似物，通常使用的氨基糖苷类抗生素例如庆大霉素，某些大环内酯类抗生素(L.She等，1999，《美国保健系统药物杂志》，56:380-383)，糖肽抗生素如万古霉素，奎宁及其类似物，水杨酸盐及其类似物以及髓袢利尿药。

水杨酸盐，如阿司匹林，因其抗炎、镇痛、解热以及抗血栓作用而被长期使用。不幸的是，水杨酸盐具有耳毒性副作用。它们经常导致耳鸣(“耳朵中的振铃声”)和暂时性听力损失，并且如果长时间高剂量使用，听力损伤可能会成为持续性的且不可逆的(J.A.Brien，1993，《药物安全性》，9:143-148)。

这些药物对听觉细胞和螺旋神经节神经元产生的毒性效应往往是其治疗有效性的限制因素。例如，氨基糖苷类抗生素(庆大霉素、链霉素、卡那霉素、妥布霉素(tobramycins)等)是有效抵抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及抗酸细菌的广谱抗菌剂。氨基糖苷类抗生素经常与可提供协同效应的β内酰胺结合，主要用于治疗由革兰氏阴性菌引起的感染。使用氨基糖苷类抗生素的优点包括相对于其它抗生素来说的低发病率的艰难梭菌(Clostridium difficile)腹泻以及低风险的过敏反应。然而，已知氨基糖苷类抗生素显示出严重的耳毒性，尤其是在较高(且更有效)剂量的情况下。例如，在每天接受1 克链霉素，持续60-120天的患者中，25％的患者显示出一些前庭损伤，而每天2克链霉素，发病率上升至75％，并且一些患者遭受到了永久损害(参见美国专利号5,059,591)。为此，尽管氨基糖苷类具有许多优点，但医师们很少将其选作一线治疗。