[发明专利]制备N‑(4‑环己基‑3‑三氟甲基‑苄氧基)‑乙亚氨酸乙酯的方法

说明书

本发明涉及合成N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯的新方法和用于这些方法的中间体。

发明背景

化合物N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯是合成药学上活性化合物1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基-苄基(benxyl)}-氮杂环丁烷-3-羧酸(“化合物A”)的中间体。化合物A是可用于治疗免疫疾病例如多发性硬化的鞘氨醇-1-磷酸酯(“S1P”)调节剂。化合物A、合成化合物A的方法以及使用化合物A治疗多种疾病的方法参见2011年5月10日授权的美国专利7,939,519。该专利通过引用全文纳入本文。

发明内容

本发明涉及具有下式

且化学名为N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯的化合物。此化合物是合成化合物A的中间体。

本发明还涉及具有下式的化合物

此化合物可用作合成式I化合物和化合物A的中间体。

本发明还涉及具有下式的化合物

其中X¹是溴、氯、碘或氟，优选溴。这些化合物可用作合成化合物A和式I化合物的中间体。

本发明还涉及具有下式的化合物

此化合物可用作合成化合物A和式I化合物的中间体。

本发明还涉及具有下式的化合物

此化合物可用作合成式I化合物和化合物A的中间体。

本发明还涉及具有下式的化合物

此化合物可用作合成化合物A和式I化合物的中间体。

本发明还涉及具有下式的化合物

此化合物可用作合成化合物A和式I化合物的中间体。

本发明还涉及具有下式的化合物

此化合物可用作自式I化合物合成化合物A的中间体。

本发明还涉及制备上述式I化合物的方法，包括在(i)强碱(优选氢化钠或叔丁醇钾)或弱碱(如碳酸钾或碳酸钠)和(ii)催化量的4-二甲氨基吡啶的存在下，使具有下式的化合物

其中X²是溴、氯、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、对溴苯磺酸根、三氟甲磺酸根或另一合适的离去基团(优选溴)，与具有下式的化合物反应

其中Et是乙基。

本发明还涉及上述自式IX化合物制备式I化合物的方法，其中式IX的起始材料通过包含以下步骤的方法制备：

(a)使具有下式的化合物

其中X是溴或碘(优选溴)与合适的格氏试剂(优选地，当X是溴时，为异丙基氯化镁氯化锂络合物)和环己酮反应以形成具有下式的化合物

(b)使式III的化合物与强酸(优选硫酸)反应，以形成具有下式的化合物

(c)对式IV的化合物进行催化加氢以形成具有下式的化合物

(d)将式V的化合物转化成具有下式的化合物

其中X¹是溴、氯、碘或氟(优选溴)，该转化通过在酸(优选三氟乙酸或硫酸和三氟乙酸的混合物)的存在下，使式V的化合物与1,3-二溴基(dibromyl)-5,5-二乙基乙内酰脲反应(当X¹是溴时)或与合适的类似化合物反应(当X¹是氯、氟或碘时)而实现。

(e)使式VI的化合物与合适的格氏试剂(优选丁基锂丁基氯化镁络合物)和二氧化碳反应以形成具有下式的化合物

(f)优选用氢化铝锂还原式VII的化合物以形成具有下式的化合物