[发明专利]用于制备HCV蛋白酶抑制剂的方法

说明书

领域

本发明涉及用于制备丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的方法。

背景

HCV是非甲型、非乙型肝炎的主要诱因，在发达国家和发展中国家，HCV都成为越来越严重的公共健康问题。据估计，全球超过2亿人感染该病毒，超过感染人类免疫缺陷性病毒(HIV)人数的近5倍。由于高百分比的HCV感染的患者都遭受慢性感染，因此他们处于发展肝硬化随后发展为肝细胞癌和终末期肝病的高风险中。在西方国家，HCV是肝细胞癌和需要肝移植的患者的最普遍的原因。

洋述

本发明的特征在于用于制备HCV蛋白酶抑制剂的方法。HCV蛋白酶介导HCV多聚蛋白的裂解以释放病毒繁殖所需的功能蛋白。抑制HCV蛋白酶活性预期会阻断感染的宿主细胞中HCV复制。已经鉴定了大量HCV蛋白酶抑制剂。HCV蛋白酶抑制剂的非限制性实例描述在美国专利申请公开No.20040106559、20040180815、20040266668、2004038872、20050090432、20050267018、20070054842、20070281885、2007299078、20080032936、20080125444、20080279821、20090111757、20090148407、20090202480、20090269305、20090285773、20090285774、20100081700、20100144608、2010018355、20100183551、20100221217、20100260710、20100286185和20110135604，及美国专利No.6608027、6767991、7091184、7119072、7544798、7642235和7829665、以及WO2007014919、WO2007014926、WO2008046860、WO2008095058、WO2009139792、WO2010122087和WO2011034518中。大部分这些蛋白酶抑制剂含有或等价基团，其中R₄为任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₂-C₆烯基或任选取代的C₂-C₆炔基，优选地R₄为乙烯基。

本发明特征在于用于将或其等同基团引入HCV蛋白酶抑制剂的新的且有效的方法。这些方法通常是高产率的，且容易规模化。在一个方面，所述方法包括使式I的化合物与式II的化合物反应，以形成式III的化合物，

其中Z为O、S、SO、SO2、N(R_N)、OC(O)、C(O)O、N(R_N)C(O)或C(O)N(R_N)，其中R_N为H或任选取代的C₁-C₆烷基；R₁为任选取代的碳环或任选取代的杂环；R₂为H或氨基保护基；R₄为任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₂-C₆烯基或任选取代的C₂-C₆炔基；和X为H或卤素。在一个实施方案中，所述方法进一步包括使式III的化合物与R₃-OH反应，以形成

其中R₃为任选取代的C₁-C₆烷基或羧基保护基。

合适的氨基保护基包括，但不限于苄氧羰基(Cbz)基团、对-甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)基团、叔丁氧基羰基(BOC)基团、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)基团、乙酰基(Ac)基团、苯甲酰基(Bz)基团、苄基(Bn)基团、氨基甲酸酯基团、对-甲氧基苄基(PMB)、3，4-二甲氧基苄基(DMPM)、对-甲氧基苯基(PMP)基团、甲苯磺酰基(Ts)基团、或磺酰胺(例如Nosyl & Nps)基团。优选地，R₂为叔丁氧基羰基。

合适的羧基保护基包括，但不限于甲基酯、苄基酯、叔丁基酯、甲硅烷基酯、原酸酯或噁唑啉。优选地，R₃为-CH₂CH₃。