[发明专利]白三烯B4拮抗剂化合物

说明书

白三烯B₄(LTB₄)是由酶5-脂氧合酶和白三烯A₄水解酶下游的途径产生的类花生酸促炎脂质介质。LTB₄激活多个白细胞亚群，导致细胞招募、产生活性氧族并诱导基因表达。LTB₄主要通过其高亲和力G蛋白偶联受体BLT1进行信号传导，且在较小程度上通过其低亲和力BLT₂受体进行信号传导。BLT₁受体在循环外周血白细胞的特定子集中以及在非白细胞包括内皮细胞和平滑肌细胞上高表达。LTB₄参与几种炎性疾病包括腹主动脉瘤(AAA)和动脉粥样硬化的血管病理学。

退行性病症AAA的特征在于以下的持续进展：主动脉壁的炎症，破坏性蛋白酶不受控制的局部产生，结构蛋白的破坏，和中间平滑肌细胞的耗竭。早期或急性期以炎性细胞的招募开始。当局部活性氧、白三烯、趋化因子和基质降解产物一起作用来激活各种蛋白酶系统时，导致损伤。腹主动脉的细胞外基质也可以被过度降解弱化，导致被称为AAA的病况。

脂质沉积在动脉内膜中动脉粥样硬化斑块形成中的作用是公认的。动脉粥样硬化形成的另一个主要因素是炎性细胞招募到内膜病变。具有高脂质和炎性细胞含量的斑块容易发生破裂和随后的事件，包括心肌梗塞和脑缺血。

目前，AAA是大于55岁男性中第十位的死亡主要原因。没有已知批准适用于AAA的药物治疗。此外，尽管药物治疗处理高胆固醇水平和高血压的可用性，但动脉粥样硬化仍然是具有进一步医疗需求的领域。此外，尽管白三烯拮抗剂诸如美国专利5,462,954和WO 98/42346中的那些有希望，但还没有LTB₄拮抗剂被批准用于炎性适应症。已经显示LTB₄拮抗剂化合物也是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的配体，这被认为是限制开发它们作为抗炎剂。没有有意义的PPAR结合的LTB₄的拮抗作用为解决对于治疗AAA、动脉粥样硬化或两者的医疗需求提供了选择。

本发明提供式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐。根据Symyx? Draw版本3.2.NET中IUPAC命名特征，式(I)化合物命名为4-[[3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-苯氧基]丙氧基]-2-丙基-苯基]氨基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸。

本发明的第二个方面提供了式I化合物的钠盐，其为4-[[3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-苯氧基]丙氧基]-2-丙基-苯基]氨基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸钠。

本发明的第三个方面提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的第四个方面提供了包含4-[[3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-苯氧基]丙氧基]-2-丙基-苯基]氨基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸钠和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的第五个方面提供了在有此需要的患者中治疗AAA、动脉粥样硬化或两者的方法，其包括将治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物给予所述患者。

本发明的第六个方面提供了在有此需要的患者中治疗AAA、动脉粥样硬化或两者的方法，其包括将治疗有效量的化合物4-[[3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-苯氧基]丙氧基]-2-丙基-苯基]氨基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸钠，或包含药学上可接受的载体和治疗有效量的化合物4-[[3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-苯氧基]丙氧基]-2-丙基-苯基]氨基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸钠的药物组合物给予所述患者。

本发明的第七个方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。

本发明的第八个方面提供了化合物4-[[3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-苯氧基]丙氧基]-2-丙基-苯基]氨基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸钠，其用于治疗。

本发明的第九个方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗AAA、动脉粥样硬化或两者。

本发明的第十个方面提供了化合物4-[[3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-苯氧基]丙氧基]-2-丙基-苯基]氨基]-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸钠，其用于治疗AAA、动脉粥样硬化或两者。