[发明专利]一种胰岛素纳米透皮贴剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种胰岛素纳米经皮给药制剂及其制备方法。

背景技术

胰岛素(insulin)是胰脏β细胞分泌的一种多肽类激素，目前是机体内唯一能降低血糖的激素。人胰岛素分子依靠两个二硫键结合A链(21个氨基酸)与B链(30个氨基酸)，如果二硫键被打开则失去活性。胰岛素分子量约为6000，等电点为5.35-5.45，在水中、乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶。胰岛素制剂市场上有注射剂、肺部吸入给药制剂、植入剂、口服或口腔黏膜吸收给药制剂等，其中目前使用最为广泛是肌肉注射(包含无针注射剂)。肌肉注射剂一般为白色或类白色的混悬液，静置后分层，振荡后沉淀均匀分散，制剂中使用了较大量的添加剂助悬，并且生物利用度较低。

由于胰岛素为蛋白质多肽类药物，能被胃肠道的蛋白水解酶降解且不被吸收，所以口服无效。因此，从临床使用的剂型看，主要是针剂(iv与im两种)。为了减少病人因频繁注射引起的痛苦与不便，除速效型普通胰岛素针剂外，还开发了中效和长效两种剂型，即便是长效针剂，患者也需要至少每隔36h注射一次，治疗仍不方便。另外，患者长期注射用药还会产生许多不良反应如胰岛素浮肿、低血糖反应、肥大性脂肪营养不良及皮下脂肪萎缩等等，而采用透皮给药方便而且患者的顺应性好，大大减少患者的痛苦、能持久稳定的释放胰岛素、增加胰岛素纳米脂质体利用率等诸多优点，所以，胰岛素透皮制剂更适合临床运用和患者的的自我利用。

胰岛素为水难溶性药物，生物利用度极低。对于水难溶性药物，溶出过程是制约其生物利用度的关键因素。根据Ostwald Freundrich方程，药物溶出速率和药物颗粒大小成反比，降低药物颗粒粒径可以大幅度提高其溶出速率，从而显著提高药物的生物利用度，减少个体差异，降低毒副作用。纳米化可以促进药物的吸收，提高生物利用度。

纳米粒属于载体粒子给药系统，其作为药物载体具有许多优越性，具有缓释特性，能够延长药物作用时间，靶向输送药物，保证药物作用的前题下减少给药剂量，减轻或避免药物毒副作用，提高药物作用稳定性，利于药物储存，并能够建立一些新的给药途经。由于纳米微粒具有超小体积和较高的载药量，容易穿透血管而不引起血管内皮损伤，保护药物免受酶降解，局部药物聚集浓度高，从而能提高疗效。但大部分纳米材料都存在生物相容性和生物可降解性等问题。

传递体可以运载大分子如蛋白质和多肽进行透皮吸收。

透皮给药系统(transdermal drug delivery system，TDDS)一般指应用黏合剂的皮肤贴片型的透皮给药新制剂。新型的透皮给药制剂是通过适当的剂型设计，采用控释手段，使药物经皮肤恒速、持久地进入体循环的一种新的给药技术。具有三大优点：药物不受肝脏和胃肠道的“首过效应”的影响；可以长时间按需要的速率将药物输入体内，血药浓度保持恒定；使用方便，具有释放药物的可撤性，尤其适用于老人、孩子和不能口服药物的患者。

专利CN102056593A公开了一种胰岛素鼻用制剂，便利了给药方式，但给药量为传统方式的2倍以上。专利CN102961340A以二氧化硅气凝胶制备胰岛素纳米粒，但二氧化硅体内难以降解、毒性较大。其他专利有以保护剂制备胰岛素口服给药剂型，均存在胰岛素不同程度被消化道降解，个体差异大，有效作用剂量难以保证。还有一些专利发明胰岛素给药泵，为微创给药法。

发明内容

本发明目的在于，克服现有技术的不足，为解决胰岛素水溶性差，吸收和生物利用度低的问题，提供一种分散程度好，吸收好，稳定性好的纳米胰岛素冻干粉制备成透皮制剂，透皮制剂提供完全无创给药的方法。

本发明的第一个技术问题是提供一种胰岛素纳米透皮制剂，特点是载药层由纳米化重组人胰岛素、传递体、压敏胶、促渗剂和基质组成，以凝胶形式被封闭于背衬层与防粘层之间。纳米化重组人胰岛素，为一种含冻干保护剂和亲水性辅料为载体的纳米级重组人胰岛素颗粒的复合粉体，重组人胰岛素纳米粉体在水中再分散后获得的胰岛素颗粒的粒径为110-500nm。

本发明的第二个技术问题是提供一种胰岛素纳米透皮制剂的制备方法，包括以下步骤：

A：将胰岛素原料药溶解于可与水共溶的有机溶剂中，配置成浓度为1-10mg/ml的原料药溶液；将亲水性辅料溶于水，配置成含有亲水性辅料的水溶液；胰岛素溶液与含辅料的水溶液的体积比为1/5～1/20；

B：在4-15℃搅拌条件下，将A步骤的原料药溶液与B步骤的辅料水溶液混合，得到胰岛素纳米混悬液；

C：将B步骤的胰岛素纳米混悬液冷冻干燥，得到胰岛素纳米粉体；