[发明专利]一种奥沙利铂冻干粉针剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥沙利铂冻干粉针剂，属于药物制剂技术领域。

背景技术

奥沙利铂(Oxaliplatin)，又名草酸铂，由瑞士Debiopharm公司研制。作为继顺铂、卡铂后的第三代铂类抗肿瘤药物，奥沙利铂不仅不良反应少，而且抗肿瘤活性谱广，对结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞株，尤其是对耐顺铂、卡铂的肿瘤细胞有显著的抑制作用，并且同5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、紫杉醇、卡培他滨等都有较好的相加或协同作用，临床上经常联合用药。

奥沙利铂主要通过非胃肠道给药，然而奥沙利铂在水中的溶解度和稳定性较差，其水溶液随时间的推移会降解产生不同量的双水二氨环己烷铂、双水二氨环己烷铂二聚物、二羟合奥沙利铂（IV）等杂质，这些杂质显然会带来较大毒副作用。因此，通过筛选合适的赋形剂及用量，从而制备出稳定性较高的奥沙利铂制剂成为人们研究的方向。

中国专利CN101199506B公开了一种奥沙利铂注射剂，其由奥沙利铂、甘露醇和枸橼酸的水溶液冻干制得。由于奥沙利铂的低溶解性，导致本品的冻干体积较大，虽然进行了方法优化，但仍难以避免甘露醇作为支撑剂冻干时容易出现的掉底、裂瓶等现象，且发明中加入枸橼酸，与原研产品的氢氧化钠和盐酸比较，并不具有任何优势。

中国专利CN101461801B公开了一种注射用奥沙利铂组合物及其冻干方法，其配制过程中使用了0.05%活性炭，试验发现，活性炭对奥沙利铂的吸附作用达10%以上，造成了药物的大量损失，且活性炭中的金属离子等杂质也成为药物不稳定的因素之一；其公开的冻干工艺为常规工艺，难以规避乳糖共晶点低，冻干周期长且冻干产品外形萎缩的难题。

中国专利CN103230371A公开了一种含有注射用奥沙利铂的冻干方法，在预冻过程中使用梯度降温的方法，但该方法依然难以解决乳糖共晶点低，冻干时间长，冻干后产品萎缩等系列难题。

综上所述，在控制注射用奥沙利铂配制稳定性、冻干工艺优化方面，现有技术均存在一定局限性，中国专利CN101199506B试图以甘露醇取代原研的乳糖，却带来了裂瓶等难题，且枸橼酸的加入为产品带来了未知的风险；中国专利CN101461801B活性炭的加入和常规的冻干技术，均难以获得最佳的注射用奥沙利铂。CN103230371A虽然对冻干工艺进行了优化，使用了预冻梯度降温，却依然难以解决产品共晶点低、冻干困难的难题。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对现有技术报道的注射用奥沙利铂存在的缺点进行研究，另辟蹊径，提供了一种奥沙利铂冻干粉针剂，尤其提供了一种奥沙利铂的配制和冻干工艺。本发明的冻干粉针剂经长期存放和加速试验表明，产品质量稳定。

本发明通过如下技术方案实现：

一种奥沙利铂冻干粉针剂，由以下冻干方法制备而得：

1）预冻阶段：灌装结束后，将产品放入冻干机；

ⅰ）板层从室温以1.5℃/min的速率降温到-40℃，保温2h；

ⅱ）以0.5℃/min的速率将板层升温到-5℃，保持1h；

ⅲ）以1.5℃/min的速率将板层降温到-45℃，保持2h；

2）升华干燥：在预冻阶段结束后，板层在8～12h内逐渐升温到30℃，使升华线在该阶段消失；

3）解析干燥：在升华干燥结束后，板层升温到45℃，保温6h,使水分充分挥发。

冻干结束后，冲入惰性气体（如氮气）压塞，轧盖，包装既得成品。

优选地，所述冻干粉针剂在冻干之前还有预处理步骤：将奥沙利铂和乳糖加入40℃～50℃的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节pH至4.0～5.0。

优选地，所述冻干粉针由奥沙利铂和乳糖以1:9的比例组成。

与现有技术相比，本发明涉及的奥沙利铂粉针剂的稳定性与现有技术相比更加稳定，外形饱满，制备工艺简单可行，利于操作，适合工业化大生产的需要。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。

实施例1

奥沙利铂  5g

乳糖      45g

注射用水  1000ml