[发明专利]抗真菌药物固体分散体

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含溶解或分子分散在聚合物骨架中的泊沙康唑固体分散体及其制备方法和含其的药物制剂。

背景技术

固体分散体（SD）是指将药物高度分散于固体载体或骨架中形成的一种以固体形式存在的分散系统。是常用的加速亲脂性和难溶性药物的溶出和增加其生物利用度的方法。载体的存在不仅防止具有较高固液表面张力的单个药物颗粒的聚集/黏附，而且也构建了其中药物的溶解度较高的一个微环境，从而增加难溶性药物的溶解度。尽管药学文献经常报道固体分散体的应用，但由于这些结构物理不稳定性（老化作用），储存期间，相分离，结晶生长或无定型（亚稳态）向晶态转化，均不可避免地导致溶解度和溶出速率降低。载体（通常为聚合物）的存在通常足以防止再结晶。因此，针对具体的药物选择合适的载体以防止再结晶非常重要。

当所选聚合物能够提高药物在水性环境中的溶解度时，并且聚合物能以足够缓慢的速率溶解以使药物与所述聚合物一起进入溶液，聚合物可以以这种方式构建一个其中药物溶解度较理想的微环境。如果聚合物溶解太快，所述微环境不能充分构建；如果聚合物溶解速度太慢将导致药物溶解太慢，因此选择几种载体（聚合物）联合使用来制备固体分散体，有希望提高药物物理稳定性和药物溶出度。

Soluplus是一种新型高度水溶性的聚乙烯基己酰胺（Polyvinylcaprolactam）-聚乙烯乙酸酯（Polyvinylacetat）-聚乙二醇（Polyethylene glycol）共嵌聚合物，它可以把不溶于水的药物有效成分制成固态溶液。亲脂的聚乙烯基己酰胺和聚乙烯乙酸酯，构成了非常稳定的复合体。亲水性的聚乙二醇保证了这种辅助成分能够在胃、肠道中溶解。Soluplus可以与水以任意比例混合，在许多有机溶剂中也具有较好的溶解性（BASF, Technical Information Soluplus, 2009, pp. 1–8.）。

Soluplus分子式为PEG6000/Caprolactam/Vinyl Acetate(13/57/30)，玻璃转化温度（Tg）为70℃，相对分子量约118000g/mol，结构式如下：

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聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和PVPVA64是水溶性高分子聚合物，有较强的抑晶作用，刘旭等在《固体分散体物理稳定性影响因素及抗老化研究进展》中提到PVP通过氢键作用抑制吲哚美辛重结晶（中国现代应用药学，2011年8月第28卷第8期，第710-717页）。

有研究表明Eudragit E100能起到使药物快速分散和增加溶出作用，但是单纯使用Eudragit E100作为载体制备的吲哚美辛固体分散体，药物在前十分钟几乎完全析出，但20min后药物以颗粒形式析出，并且报道当加入适量表面活性剂时可以起到增溶作用，并且抑制药物沉淀的析出（中国医院杂志，2007年第27卷第9期，第1203-1206页）。

聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS 1000）含有聚合度为23的聚乙二醇链，是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸酯的羧基与聚乙二醇(PEG)1000酯化得到，相对分子量约1513。 能在水中完全溶解而形成澄清透明溶液，并且在溶液中性质稳定。由于TPGS的两亲性质和良好的水溶性，对亲脂性物质而言是很好的非离子性表面活性剂。当其与难溶性药物形成胶束或乳剂时，将显著增加药物在胃肠中的吸收，从而提高生物利用度。依托泊苷、两性霉素B等药物用熔融法分散到TPGS-PVP中制备的固体共沉淀物流动性好，在模拟的胃液中体外释放迅速（于永新等，聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯应用进展，沈阳药科大学学报，2006年6月第6期第23卷第407-412页）。