[发明专利]一种制备对氯苯乙胺的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种制备对氯苯乙胺的方法，还涉及一种制备对氯苯乙胺盐酸盐的方法。

技术背景：

CN18010766（授权公告号CN100404497C）描述了以对氯苯乙腈为原料合成对氯苯乙胺的方法，该方法使用硼氢化钾和雷尼镍做还原体系，最后通过柱层析得到对氯苯乙胺，产率约80%，但是雷尼镍作为一种高毒性催化剂，其保存和回收条件苛刻，并且制备雷尼镍的镍是国际公认的致癌物和致畸物；反应后处理需使用柱层析才能得到对氯苯乙胺，操作繁琐。

CN18010765描述了以对氯苯乙腈为原料合成对氯苯乙胺的方法，该方法使用硼氢化钾和雷尼镍作为还原体系，最后通过柱层析得到对氯苯乙胺，产率约80%，然而后处理需要使用柱层析才能得到对氯苯乙胺，操作繁琐。

盐酸氯卡色林作主要作用于大脑受体，阻断大脑中枢神经的食欲讯号，达到控制食欲的效果，由瑞士Arena制药公司生产，是13年来FDA首款批准的减肥新药，具有非常的好的市场前景。对氯苯乙胺是合成盐酸氯卡色林的重要起始原料，但是属于非常规工业原料，所以价格非常昂贵，大大提高了工业化生产的成本，制约了其大规模工业化生产。所以如何降低生产对氯苯乙胺的成本，找到一条既廉价、安全高效、后处理简单，产率较高、产物纯度又高的合成路线，是工业化生产盐酸氯卡色林的关键。

发明内容：

本发明的目的是为了改进现有技术的不足而提出一种制备对氯苯乙胺的方法；本发明的另一目的还提供了一种制备对氯苯乙胺盐酸盐的方法。本发明是使用价格低廉的对氯苯乙腈为原料和比较廉价安全的硼氢化物、氯化物作为还原体系还原氰基为氨基，安全高效，避免了柱层析，简化了后处理方法，产率约为65～80%，成盐产率约为85%～92%，大大降低了其工业化生产成本，使大规模工业化生产成为可能。

本发明的技术方案为：一种制备对氯苯乙胺的方法，其主要的化学反应方程式如下：

其中，M为锂、钠或钾中的一种，有机溶剂为四氢呋喃或乙醚

其具体步骤为：

A、以对氯苯乙腈为原料，-15～0℃时，加入硼氢化物与氯化物复合还原体系中，其中硼氢化物、氯化物与对氯苯乙腈的摩尔比为0.5～12：0.5～6：1；在有机溶剂中搅拌反应1～3小时，然后升到18～25℃搅拌反应1～3小时，再升温至34～70℃回流，进行还原反应5～24小时；反应结束后，淬灭过量的硼氢化物和氯化物，然后抽滤，滤液经水泵减压蒸除有机溶剂；

B、用酸调节pH至1～5，用有机溶剂和水萃取，保留水相，用碱调节pH至8～13，用有机溶剂萃取出产物，用无水干燥剂干燥，抽滤，滤液用水泵减压蒸除萃取所用的有机溶剂，得到对氯苯乙胺。

本发明还提供了对氯苯乙胺盐酸盐的方法，其具体步骤为：

A、以对氯苯乙腈为原料，-15～0℃时，加入硼氢化物与氯化物复合还原体系中，其中硼氢化物、氯化物与对氯苯乙腈的摩尔比为0.5～12：0.5～6：1；在有机溶剂中搅拌反应1～3小时，然后升到18～25℃搅拌反应1～3小时，再升温至34～70℃回流，进行还原反应5～24小时；反应结束后，淬灭过量的硼氢化物和氯化物，然后抽滤，滤液经水泵减压蒸除有机溶剂；

B、用酸调节pH至1～5，用有机溶剂和水萃取，保留水相，用碱调节pH至8～13，用有机溶剂萃取出产物，用无水干燥剂干燥，抽滤，滤液用水泵减压蒸除萃取所用的有机溶剂，得到对氯苯乙胺。

C、在步骤B得到对氯苯乙胺中加入有机溶剂在冰浴下通入干燥氯化氢气体，控制pH为1～3，搅拌得到对氯苯乙胺盐酸盐。

优选上述的硼氢化物为硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾中的一种；所述的氯化物为三氯化铝、氯化锌或三氯化铁中的一种。

优选步骤A中的有机溶剂为四氢呋喃或乙醚。本发明中还原反应过程中所用的有机溶剂的加入量为刚好溶解原料即可。

优选步骤A中淬灭过量硼氢化物和氯化物使用的是质量浓度为5～40%的醋酸水溶液或者质量浓度为5～40%的盐酸水溶液。

优选步骤B中萃取过程中所用的有机溶剂均为乙酸乙酯或二氯甲烷；用有机溶剂和水萃取时有机溶剂与水的体积比为1～5：1。有机溶剂和水的加入量为萃取前液体体积的1～3倍。

优选步骤B中所述的酸溶液为质量浓度5～40%的醋酸水溶液或者5～40%盐酸水溶液；所述的碱溶液为质量浓度5～40%的氢氧化钠水溶液或者饱和碳酸氢钠水溶液。

优选步骤B水泵减压的压力为0.08MPa～0.1MPa。