[发明专利]匹伐他汀钙中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种匹伐他汀钙中间体的制备方法。 

背景技术

匹伐他汀钙，学名：（+）-双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸}单钙盐，是新型他汀类降血脂药物，对HMG-CoA还原酶作用强，同时具有作用时间长、耐受性好、安全性高等特点，被药学界看成是一款“超级他汀”产品，现已被列为全球18种销售潜力最大的新药，发展前景十分广阔。其结构式如下： 

本发明涉及的式I所示化合物是制备匹伐他汀钙的重要中间体，欧洲专利EP0304063公开了一种匹伐他汀钙的合成方法，其中，就涉及到所述中间体的制备方法，该工艺的主要步骤如下所示： 

该工艺的主要缺陷是：工艺中使用的DIBAL非常昂贵，且DIBAL还原需要在低温（-70℃）下反应，能耗、设备成本高导致生产成本高。 

专利CN103012260A公开了一种匹伐他汀钙重要中间体的合成方法，该工艺的主要步骤如下所示： 

按照专利CN103012260A公开了的技术方案进行重现后发现：该工艺的主要缺陷是：工艺中使用的NaOH/H₂O用于水解式II所示酯类化合物在回流温度下需要3～4天，反应时间较长，且实际的收率并不高。 

发明内容

本发明的目的是提供一种反应时间短、收率高的匹伐他汀钙中间体化合物的制备方法，该方法在现有技术的基础上对水解步骤中的水解介质、水解条件和还原步骤中的还原条件进行改变，进而获得反应时间短、收率高的匹伐他汀钙中间体化合物。 

为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案： 

一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，所述匹伐他汀钙中间体为式I表示的，包括以下步骤： 

步骤一：将式II所示的酯类化合物在金属化合物存在条件下水解为式III所示羧酸化合物；水解的介质为醇类； 

步骤二：将式III所示的羧酸化合物在还原剂条件下还原成式I所示的匹伐他汀钙中间体；具体操作为：将还原剂在氮气保护下，室温搅拌，然后加入式III所示的羧酸化合物，再升温至70～100℃下反应； 

化学式I： 

化学式II： 

化学式III： 

进一步的技术方案是：所述的金属化合物为NaOH、KOH、LiOH或其醇化物，根据本发明的实施例，醇化物为乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾。 

进一步的技术方案是：所述的还原剂为硼烷或硼氢化物-路易斯酸还原体系。 

进一步的技术方案是：所述的硼氢化物-路易斯酸还原体系为硼氢化钾和氯化镁体系，硼氢化钾和氯化锂体系，硼氢化钾和溴化钠体系，硼氢化钾和溴化钾体系，硼氢化钾和溴化锌体系，硼氢化钾和Br₂体系，硼氢化钾和氯化铝体系，硼氢化钾和氯化镁体系，硼氢化钠和氯化锂体系，硼氢化钠和溴化钠体系，硼 氢化钠和溴化钾体系，硼氢化钠和溴化锌体系，硼氢化钠和Br₂体系，硼氢化钠和氯化铝体系中的一种。 

进一步的技术方案是：所述的醇类为甲醇或乙醇。 

本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果： 

（1）本方法采用两步法制得匹伐他汀钙中间体，此过程中无需昂贵的还原剂，还原剂均为常见易得的材料，价格便宜，制备的成本低；同时本方法的工艺流程易于控制，可适用于工业化生产。 

（2）本发明的水解介质采用醇类，醇类与氢氧化物可以形成醇化物，醇化物较氢氧化物碱性更强，更利于水解反应的进行，而现有技术中的水解介质为水溶液时的水解时间为3～4天，本发明的水解时间小于20h。 

（3）本方法中将还原剂在室温下进行搅拌，有利于形成复合还原体系；同时还原反应的温度为接近THF-甲苯的共沸温度（100℃），更利于还原反应更快的进行。 

具体实施方式

下面结合本发明的实施例对本发明作进一步的阐述和说明。 

实施例1～4为本发明式II所示的酯类化合物水解成式III所示羧酸化合物的实施例；实施例5～9为本发明式III所示的羧酸化合物还原成式I所示的匹伐他汀钙中间体的实施例。 

实施例1