[发明专利]用于心脑血管疾病的喹唑啉衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一类可用于心脑血管疾病的喹唑啉衍生物，还涉及喹唑啉衍生物的新制药用途，特别涉及喹唑啉衍生物例如特拉唑嗪等在制备用于心脑血管疾病的药物中的用途。

背景技术

心脑血管疾病是影响人类健康最为广泛的疾病之一。典型的有脑血栓、脑缺血、脑梗塞等脑血管疾病以及心肌梗塞、心肌缺血、冠心病、心绞痛、心力衰竭等心血管疾病。

脑血栓是指由于各种原因导致的脑内血管堵塞，致使脑血管功能障碍，引起相关症状。由于脑内血管严重狭窄或闭塞，导致脑血流阻断而使脑组织发生缺血坏死和软化。引起脑血栓的原因较多，主要的是脑血管阻塞及脑部血液循环障碍，即脑血管和血液共同作用的结果。它的形成也有多重因素。脑血栓形成通常与以下三方面因素有关：血管病变、血液成分的改变；血液动力学改变有关。

此外，与脑血栓有关联的病症是，脑缺血又称缺血性卒中、脑梗塞，是一类由于脑血流供应障碍引起缺血、缺氧、导致脑局限性坏死或脑软化的疾病。缺血性脑损伤包括缺血期原发性损伤和再灌注期继发性损伤，其病理过程中的始动环节是缺血，恢复脑组织的血液灌注是其治疗基础，但再灌注继发性损伤则不可避免。缺血性脑血管病危害极大。资料显示，在57个国家中，有40个国家把缺血性脑血管疾病的死亡率列入了前3位，其中在日本和中国已居首位。在发达国家，急性缺血性脑卒中死亡率超过多种恶性肿瘤，是第2大致死病因，也是致成人长期严重残疾的最常见疾病。除了对患者及家庭的打击外，还造成了沉重的经济负担。国内每年死于中风(脑卒中)者有160万之众，并有新发病例150万人，总患病人数超过1500万人，其中缺血性中风的发病率远高于出血性脑中风，占中风总数的70％-80％，而且随着人口老龄化的进程，缺血性脑卒中发病率逐年上升。因此，研究脑缺血及再灌注损伤机制，研究和开发防治脑缺血及再灌注损伤的药物，降低缺血性脑血管病的死亡率和致残率，研究一种治疗心脑血管疾病，并且特别用于治疗缺血性脑病的药物，是当前是卫生工作和科学研究的一项重要课题。

与心肌缺血有关联的心血管疾病有心肌梗塞、、冠心病、心绞痛、心力衰竭等。心肌梗塞一般应理解为由于区域性血液供应的持续性完全中断或显著性降低造成的局部心肌区域坏死。除一般的治疗方法(镇痛和镇静、供氧、卧床及特种饮食)外，在急性心肌梗塞中尤其还采用血栓溶解及纤维蛋白溶解的治疗，其目的在于通过局部缺血区域尽可能多(首要的)的再灌注使局部缺血的心肌免于最后的细胞死亡(即最后的坏死)并因此将梗塞面积限制在尽可能小的区域。在急性心肌梗塞阶段和在心肌梗塞后应用其它(辅助的)方法可能有助于改善心肌状态，尤其是在梗塞的区域内。

迄今为止，临床上仍然需要有有效的药物以应用治疗和/或预防心脑血管疾病例如脑血栓、脑缺血、脑梗塞等脑血管疾病以及心肌梗塞、心肌缺血、冠心病、心绞痛、心力衰竭等心血管疾病。

发明内容

本发明的目的是提供治疗和/或预防心脑血管疾病新方法。本发明人令人惊奇地发现，一类喹唑啉衍生物可以有效治疗和/或预防心脑血管疾病特别是例如脑血栓、脑缺血、脑梗塞等脑血管疾病以及心肌梗塞、心肌缺血、冠心病、心绞痛、心力衰竭等心血管疾病。

本发明第一方面涉及式I所示的化合物，

或其药学可接受的盐、溶剂合物例如水合物、酯、前药，其中

R_1a和R_1b各自独立地选自H、NH₂、OH、C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-、C_2-6烯基-、C_2-6炔基-、C_1-6烷氧基-、C_1-6烷基酰基-、芳基酰基-、C_6-10芳基-、C_5-6环烷基-，或者R_1a和R_1b与它们连接的氮原子一起形成5-或6-元环，其中所述烷基任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素；