[发明专利]一氧化氮供体型非甾体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种一氧化氮供体型非甾体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物及其制备方法和用途。

背景技术

自从1903年S.Dentin首次从发酵液中成功得到β-环糊精（β-CD）以来，研究人员在环糊精的制备、性质和应用等方面取得了巨大进展，特别是近二、三十年，环糊精及其衍生物在制药工业中的应用备受瞩目。药物环糊精包合物在提高药物溶解性、溶出速度、生物利用度等方面日益显示出独特的性质和应用价值。近年来，环糊精包合技术已成为制药工业中增强药物生物利用度的有效手段，国外已有众多药物环糊精包合物制剂成功上市。

β-环糊精（β-CD）是最早被多个国家收入药典的口服药用辅料，其药物包合物制剂如：前列腺素β-CD包合物，吡罗昔康β-CD包合物等已在日本和欧洲成功上市。通过结构优化的β-CD衍生物，在增强药物水溶性、缓控释、靶向、透皮和粘膜给药系统中也得到了广泛的应用，并已成为药物辅料研究的新热点。其中磺丁基醚-β-环糊精（SBE-β-CD）和羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）是较为重要的β-CD衍生物，二者均具有水溶性大(>50g/100ml)、肾毒性低、溶血作用小、安全性高等特点，被认为是理想的注射用辅料。

一氧化氮供体型非甾体抗炎药是非甾体抗炎药发展的新方向，这类药物具有经典非甾体抗炎药与NO供体结构。这类药物通过对环氧酶（COX）具有抑制作用而起效，同时在胃部粘膜释放低浓度的NO，低浓度的NO起到保护消化道黏膜，增加消化道黏膜毛细血管血流量，促进粘膜受损部位损伤修复的作用，从而降低传统非甾体抗炎药抑制对环氧酶（COX）对消化道产生的损伤。

目前，处于临床前和临床研究阶段的一氧化氮供体型非甾体抗炎药较多，这些药物分子中多包括了NO供体结构（硝酸酯结构和呋咱氮氧化物结构等）见图1和图2。由于这些极性较小的NO供体结构的存在，此类药物分子的水溶性差，生物利用度低，部分药物原料成油状，较难实现稳定的制剂生产，如已完成三期临床研究的萘普西诺（Naproxcinod）。

萘普西诺（Naproxcinod），化学名称为：(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸-4-硝基氧丁基酯，系法国NicOx公司开发的新型非甾体抗炎药，为第一种环氧合酶抑制性一氧化氮供体(CINODs)的新型的骨关节炎缓解药物。萘普西诺的化学结构包括丁基硝酸酯结构，与传统药物比较，其作用机制独特，通过对环氧酶（COX）具有抑制作用而起效，同时在胃部粘膜释放低浓度的NO，起到保护胃肠粘膜的作用。萘普西诺无胃肠道不良反应和心血管方面的副作用，因此，该药被预测为重磅弹级药物，市场期待极高。萘普西诺在血液和肠道中可被水解为萘普生、硝酸盐和其他代谢产物，由于硝酸酯结构的存在，萘普西诺药物分子脂溶性强，水溶性差，原料药呈油状，存在生物利用率低，稳定性差，制剂困难等诸多问题。国外文献报道，萘普西诺口服制剂采用一种或多种辅料与油状原料药通过长时间搅拌，形成物理混合物的方法制得。此方法虽成功将萘普西诺原料药固体粉末化，但生产过程很难保证产品质量均一化，也无法从根本上改善该药的生物利用度。

目前，现有技术中环糊精包合物的制备方法一般为饱和水溶液法和研磨法。利用上述两种方法，虽然能够对一氧化氮供体型非甾体抗炎药物进行环糊精包合，但是存在一些技术难题。首先，一氧化氮供体型非甾体抗炎药物为难溶于水的固体或油状液体，上述两种方法，在分离前，制备的包合物以固体形式与未包合的一氧化氮供体型非甾体抗炎药共同存在于包合体系中，油状或固体的未包合药物与包合物固体极易发生沾粘，分离困难，更谈不上回收再利用，因此无法实现规模化生产。第二，未包合的药物与包合物沾粘，不易彻底分离，造成包合物均匀度下降，进而影响制剂时的投料准确性，导致成药性差、制剂稳定性差、固体制剂溶出度差等问题。第三，使用上述两种现有技术，包封率低；为提高一氧化氮供体型非甾体抗炎药包封率，需要大幅增加环糊精使用量。但这样做会降低包合物载药量。初步的实验结果表明：利用上述现有方法对一氧化氮供体型非甾体抗炎药进行包合，包合率＜20%，载药量＜1.0%。过低的载药量不适于制剂生产。因为：载药量过低导致制剂中包合物的用量增加，增高了成本；过低的载药量也使单位制剂的质量或体积过大，造成使用不便，降低了患者的顺应性。

发明内容