[发明专利]一种卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于斑蝥素衍生物技术领域，涉及一种卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素及其制备方法和应用。

背景技术

斑蝥素（cantharidin）是芫菁科昆虫体内的一种天然防御性半萜类物质，具有明显的抑制肿瘤、杀虫、杀菌的活性，因此具有很高的研究价值，但是由于斑蝥素的细胞毒性，临床医学应用受到限制。与斑蝥素相比，其类似物去甲斑蝥素（norcantharidin）结构中少了2,3位的两个甲基，更易于合成。临床医学已经证明其不仅保持了较强的抑制肿瘤的活性，而且毒副作用小，对泌尿系统的刺激作用大大降低，同时具有较斑蝥素更为显著的升高白细胞作用，完全可以作为斑蝥素的替代药物。目前全世界以斑蝥素为起点，合成了上千种斑蝥素类似物，其中临床医学效果最好的是去甲斑蝥素、去甲斑蝥酰胺，它们对肿瘤的活性更强且比斑蝥素对细胞的毒副作用更低。目前的研究热点是这些类似物对肿瘤细胞的生物活性、作用机制、适应症以及和其他药物的互相促进作用，通过对化合物的合成、筛选和应用，并进行斑蝥素类似物结构和抗肿瘤活性之间相关性的研究，以获得有希望的抗肿瘤先导化合物。

斑蝥素和去甲斑蝥素在农业方面的研究和应用也较多，对小菜蛾等多种害虫有较强的毒杀作用，主要作用方式为触杀和胃毒。对植物病原真菌的菌丝生长具有抑制作用，造成菌丝原生质体内液泡增多，菌丝加粗、中空和部分膨大。其中去甲斑蝥素的活性类似于斑蝥素，虽然抑制作用略低，但是其易合成、成本低。对1.0%的斑蝥素乳油和纯品进行系统的环境安全性评价，其对蜜蜂和家蚕为高毒，对蝌蚪中等毒性，对蚯蚓低毒，对环境中非靶标生物鹌鹑、鲤鱼、瓢虫、土壤微生物均属于低毒到中等毒性，使用时应注意其对生物的毒害作用。而去甲斑蝥素对生物的相对毒性要低很多，所以去甲斑蝥素有望可以成为新型农用药剂的先导化合物。

斑蝥素资源短缺问题已成为当前困扰斑蝥素类农用药剂研发的主要瓶颈。鉴于以上因素的限制，若以容易人工合成的去甲斑蝥素作为先导化合物合成一系列斑蝥素衍生物，筛选出与斑蝥素或去甲斑蝥素具有相似、相同甚至更高活性的类似物，且对环境低毒，将会促进斑蝥素类农用药剂的产业化，促进绿色农业的可持续发展。

发明内容

本发明解决的问题在于提供一种卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素及其制备方法和应用，在去甲斑蝥素的基础上合成新的具有生物活性的化合物，可应用于抑制植物病原真菌。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素，包括：

N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰胺酸，其结构式为：

N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰胺酸，其结构式为：

N-(3’-碘苯基)去甲斑蝥酰胺酸，其结构式为：

一种卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素的制备方法，包括以下操作：

以去甲基斑蝥素为先导化合物，保留其六元环与氧桥部分，用卤苯基芳香胺通过酰化反应取代其结构中的酸酐部分，从而获得卤苯基芳香胺取代的开环去甲斑蝥素衍生物。

所述的卤苯基芳香胺为间氯苯胺、间溴苯胺或间碘苯胺。

所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素的制备方法，其特征在于，具体包括以下操作：

以四氢呋喃作为溶剂，将去甲斑蝥素与卤苯基芳香胺混合后，室温搅拌反应12～24h，然后分离出固体，重结晶后得到卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素；

所述的卤苯基芳香胺为间氯苯胺、间溴苯胺或间碘苯胺。

所述的去甲斑蝥素与卤苯基芳香胺的摩尔比为1：1；去甲斑蝥素溶解于四氢呋喃后，逐滴加入卤苯基芳香胺溶液，然后室温反应16～20h，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后重结晶。

所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素是用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂对其进行重结晶，其中乙酸乙酯：正己烷的体积比为1～1：2.5。

所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素在制备农用药剂中的应用。

所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素在制备抑制植物病原菌药物中的应用。

所述的应用是在制备抑制植物病原真菌药物中的应用。

所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素抑制植物病原真菌的应用。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：