[发明专利]氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于含磷有机化合物中间体制备技术领域，具体涉及氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法。

背景技术

氯化磷酰胆碱钙盐（phosphocholine chloride calcium salt tetrahydrate)，分子式：C5H13CaClNO4P；其结构式如下：

它是构成生物体内磷脂及卵磷脂的重要组份，是制备胞嘧啶核苷二磷酸胆碱（简称CDP胆碱）的必不可少的原料，是合成具有生物活性的磷脂化合物的重要中间体，尤其是具有生物活性的卵磷脂PC、LPC和GPC的重要原料。同时,磷酰胆碱基团是血红细胞膜主要磷脂的头部，由于其能表现出良好的生物相容性而得以被接到多种生物材料上，并且氯化磷酰胆碱钙盐可以作为合成含磷酰胆碱药物的一种新型活性中间体，也可用于合成生物相容性良好的医用材料或用于生物医用材料的表面改性，在仿生合成及改性领域具有较大的研究及应用价值。由于其本身也是一种胆碱类药物,用于脂肪肝等疾病的治疗，因此被广泛应用于医药和生物等领域。

前于氯化磷酰胆碱的合成，国外较早就有大量的研究，主要的合成工艺路线包括有：

1）、以氯化胆碱为原料，用磷酰氯、五氧化二磷、偏磷酸乙酯作氯化胆碱的磷酰化剂的合成方法；

2）、以氯乙醇为原料，用磷酰氯、偏磷酸乙酯将氯乙醇磷酰化后，再以三甲胺将中间体转变成为氯化磷酰胆碱的合成方法；

3）、以氯化胆碱为原料，用二苯基磷酰氯作氯化胆碱的磷酰化剂，用氯金酸盐分离中间产品的合成方法

这些工艺路线大都存在反应成份复杂、原料不易得（有些甚至使用贵金属）、反应周期长、分离提纯困难、产品纯度差和收率低等缺点，并且整个过程比较复杂，成本比较高，不适合工业化生产。

中国发明专利授权公告号CN102584891B公开了“一种氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法”，该专利方案是：使氯化胆碱与多聚磷酸在温度下反应生成氯化磷酰胆碱；使氯化磷酰胆碱与过量的碳酸钙和氢氧化钙在水中进行中和反应生成氯化磷酰胆碱钙盐，反应结束后，压滤得到氯化磷酰胆碱钙盐的水溶液；使用0.45μm微孔超滤膜对氯化磷酰胆碱钙盐的水溶液进行超滤，所得滤液经浓缩脱水，即得所述氯化磷酰胆碱钙盐。该方案虽然具有说明书第0016至0017段记载的技术效果，但是存在以下欠缺：其一，由于采用多聚磷酸作为磷酰化剂，用大量的氢氧化钙和碳酸钙作为沉淀剂，因而在沉淀时极易生成胶状磷酸盐沉淀，至使溶液难于过滤,以致产品无法分离；其二，由于沉淀产生大量的固废磷酸钙及其他盐，因而得到的沉淀溶液体积过大，需进行大体积溶液浓缩，能耗大；其三，由于整个操作过程繁琐，控制要求高，三废处理成本高，因而并不适应工业化的生产要求。

鉴于上述已有技术，本申请人作了有益的反复尝试，终于形成了下面将要介绍的技术方案。

发明内容

本发明的任务在于提供一种有助于简化工艺步骤并且操作便捷、减少固废和降低能耗而藉以满足工业化放大生产要求的氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法。

本发明的任务是这样来完成的，一种氯化磷酰胆碱钙盐的制备方法，包括以下步骤：

A）制备氯化磷酰胆碱，将氯化胆碱与过量的磷酰化剂置于反应釜中，在减压和加热状态下进行缩合反应，得到缩合液体为氯化磷酰胆碱；

B）制备滤清液，先加水对由步骤A）得到的氯化磷酰胆碱进行溶解，得到氯化磷酰胆碱水溶液，再将明矾和过量的氢氧化钙加入到氯化磷酰胆碱水溶液中，在明矾的作用下，氯化磷酰胆碱中的磷酰化剂与过量的氢氧化钙发生反应，并且调节pH，生成结晶体并沉淀，经压滤而得到滤清液；

C）制备成品，将氯化钙加入到由步骤B）得到的滤清液中，浓缩到有固体析出时，停止浓缩，得到浓缩液，再向浓缩液中加入按重量计量的乙醇，析出晶体，冷冻，过滤，得到滤饼，再用乙醇洗涤滤饼，并且干燥，得到成品氯化磷酰胆碱钙盐。

在本发明的一个具体的实施例中，步骤A）中所述的氯化胆碱与所述磷酰化剂的摩尔比为1∶1.1～3；所述减压的压力为-0.09～-0.1MPa；所述的加热的加热温度为160～180℃；所述缩合反应的反应时间为4～12h。

在本发明的另一个具体的实施例中，步骤A）中所述的氯化胆碱为固体氯化胆碱或质量百分比浓度为75%的氯化胆碱水溶液；所述的磷酰化剂为磷酸。

在本发明的又一个具体的实施例中，步骤B）中所述的水与氯化磷酰胆碱的重量比为1∶10～30。

在本发明的再一个具体的实施例中，步骤B）中所述的明矾、氢氧化钙和氯化磷酰胆碱的摩尔比为0.4～0.7∶1.1～2.0∶1。