[发明专利]一种成像用纳米探针材料及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医用成像材料技术领域，具体涉及一种成像用纳米探针材料及其制备方法和应用。

背景技术

血脑屏障（Blood Brain Barrier，BBB），是指脑微血管阻止某些物质由血液进入脑组织的结构。这种特殊结构起到了避免血液循环中有害物质进入脑组织的作用，但同时也限制了药物由血液进入脑内组织，成为临床治疗脑部疾病（如脑肿瘤、神经退行性疾病等）的世界性难题。由于血脑屏障的存在，临床常规制剂给药后，98%的化学药物以及近乎100%的蛋白/多肽和基因药物均难以进入脑部，极大地限制了这些药物对脑部疾病的治疗效果。因此，跨越血脑屏障给药是国际医学界公认的实现脑部疾病诊疗必须首要克服的难题。

脑胶质瘤是最为恶性的颅内肿瘤。作为主要治疗手段，手术无法彻底切除，易复发，病人手术后的平均存活期仅为12-14个月。这是由于脑胶质瘤呈侵润性生长，目前尚无医学手段精确定位其边界，造成手术不能彻底切除。目前临床常用的术前诊断方法是核磁共振成像（MRI）。注入造影剂（如马根维显）提高病灶区域的成像信号，描述肿瘤轮廓。但是，目前常用的钆基造影剂存在难以跨越血脑屏障、无肿瘤靶向性、快速代谢等不足，限制了脑胶质瘤的术前有效诊断。因此，研究可高效跨越血脑屏障、具有靶向性的钆基造影剂，有利于脑胶质瘤术前诊断、边界轮廓定位，具有重要意义。

此外，为便于手术尽可能多的切除脑胶质瘤，提高手术切除效率，术中荧光介导切除术近年来亦得到广泛发展。常用的一种方法是注入五胺基酮戊酸（5-ALA）荧光染料，被脑胶质瘤吞噬后转变为原卟啉（PPIX），此物质经蓝色光照射，发出红色荧光，便于手术切除。但是，蓝色光穿透深度有限，组织自发荧光明显，存在光闪烁和光漂白现象，不利于手术的精确切除。而上转换发光颗粒（UCNPs）在980nm近红外激发下，发射可见光，将其应用于脑胶质瘤的术中荧光介导切除，将发挥其优势，有望克服目前临床技术上的种种缺点，进一步提高手术切除效率。

Angiopep-2，作为一种多肽，可以靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）受体，此种受体在血脑屏障主要构成部分的内皮细胞及脑胶质瘤细胞均过表达，可作为一种双靶向多肽，实现高效跨越血脑屏障的同时，高效率靶向脑胶质瘤。

采用纳米制备技术，开发可用于高效跨越血脑屏障、脑胶质瘤术前早期诊断和定位、术中荧光介导的多模式探针成为医学诊断领域的一个新的研究热点。文献表明，近期发展的可近红外发光的稀土上转换荧光探针，由于具有生物毒性低、对组织光损伤低、穿透深度大、自发荧光少、信噪比高、灵敏度高等优点，被广泛认为是具有良好应用前景的新型荧光探针。更令人关注的是，Gd³⁺离子可以掺杂到稀土上转换荧光探针中，从而引入MR的T₁-加权成像。因此，如果能把这种新型上转换荧光纳米探针的荧光成像探测模式与传统的诊断模式（如MR）相结合，再通过嫁接Angiopep多肽，形成一种双靶向的多模式成像探针，预期可以高效跨越血脑屏障，并更好地定位脑胶质瘤病灶区位置，从而显著提高脑胶质瘤临床诊断的准确率和切除效率。

综上所述，研究一种可适用于跨越血脑屏障、靶向脑胶质瘤的术前核磁诊断和术中荧光介导切除为一体的多模式成像探针，有望发挥手术切除优势，彻底切除脑胶质瘤，具有重要意义和价值。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可高效跨越血脑屏障、适用于脑胶质瘤术前核磁诊断和定位以及术中荧光介导的成像用纳米探针材料。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种成像用纳米探针材料，是由具有核/壳结构的NaYF₄:Yb/Tm/Gd@NaGdF₄纳米颗粒依次经盐酸亲水改性、巯基PEG修饰、和多肽Angiopep-2嫁接而得，记为：ANG/PEG-UCNPs。

其中，作为纳米颗粒的核，NaYF₄:Yb/Tm/Gd表示Yb/Tm/Gd三种稀土离子共掺杂的NaYF₄基材料，这对于本领域技术人员而言是容易确定的。

作为一种优选方案，所述NaYF₄:Yb/Tm/Gd中的Tm³⁺离子的掺杂量为0.5-5wt%。

作为一种优选方案，所述NaYF₄:Yb/Tm/Gd中的Yb³⁺离子的掺杂量为1-10wt%。