[发明专利]用于制备粘弹性交联透明质酸的组合物和利用该组合物制得的交联透明质酸

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备粘弹性交联透明质酸的组合物，以及使用所述组合物制得的具有单相和双相特征的交联透明质酸，更具体地，涉及用于制备粘弹性交联透明质酸的组合物，其包含浓度为15-25wt%的透明质酸碱性水溶液和交联剂，其在频率0.02－1Hz下的Tanδ值为0.5－1.5，本发明还涉及使用该组合物制得的具有单相和双相特征的交联透明质酸。 

背景技术

透明质酸是一种生物高分子物质。因其生物相容性和弹粘性，它被广泛用于医学、保健和美容等用途。然而，单一的透明质酸在体内或在酸性或碱性条件下极易分解，从而限制了其应用。因此，人们试图开发出一种结构稳定的透明质酸衍生物(Laurent,T.C.《透明质酸及其衍生物化学、生物学和医学应用》The chemistry,biology and medical applications of hyaluronan and its derivatives波特兰出版社有限公司(Portland Press Ltd.),伦敦,1998)。 

就常规的交联透明质酸制备方法而言，如美国专利公开号2003/0148995公开了在碱存在下，使用相对过量的多功能环氧化物交联剂，使浓度为12.8%的透明质酸进行反应从而形成凝胶的方法。 

此外，韩国专利公开号10-2009-0085102公开了一种嵌入物，其通过将甘露醇作为抗氧化剂加入交联透明质酸和游离透明质酸的混合物中，通过皮内或皮下注射具有抑制MMP表达和组织重建的效果的。在此例中，虽然在交联透明质酸中混合额外的游离透明质酸能抑制MMP表达，从而提高可用性，但仍很难期待游离透明质酸在组织维持和重建中会发挥作用，因为游离透明质酸具有易为酶反应所分解的不足之处。 

将常规技术结合起来，在所公开的使用许多种交联剂或通过各种不同制备工艺的交联透明质酸制备方法中，并未提到同时显示粘性和弹性特征并对酶具有耐受性的交联产品。此外，许多现有的制备方法并不适用于大规模生产。 

在此技术背景下，本发明的发明人通过调整用于制备粘弹性交联透明质酸的组合物而制备了一种用于制备粘弹性交联透明质酸的组合物，所述组合物以浓度为15-25wt%的透明质酸碱性水溶液和交联剂的混合物形式提供，在交联反应前，其在频率范围为0.02-1Hz时的Tanδ值为0.5-1.5，经鉴定，通过交联用于制备交联透明质酸的该组合物可制备具有粘性和弹性特征的交联透明质酸，从而完成本发明。 

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种用于制备粘弹性交联透明质酸的组合物。 

本发明的另一个目的在于提供用上述组合物制得的具有单相和双相特征的交联透明质酸。 

本发明的另一个目的在于提供使用上述组合物制得的具有单相和双相特征的交联透明质酸的制备方法。 

技术方案 

为了解决所述问题，本发明提供了一种用于制备交联透明质酸的组合物，其包含浓度为15-25wt%的透明质酸碱性水溶液以及交联剂，其在频率范围为0.02-1Hz下具有0.5-1.5的Tanδ值。 

本发明特征在于，一种用于制备交联透明质酸的组合物，其以浓度为15-25wt%的透明质酸碱性水溶液和交联剂的混合物形式提供，在进行交联反应之前，其在频率范围为0.02-1Hz下具有0.5-1.5的Tanδ值。 

优选地，所述组合物在频率为0.02Hz下具有0.5-1.5的Tanδ值。 

本发明提供一种在频率范围为0.02-1Hz下具有0.5-1.5的Tanδ值的组合物作为用于制备交联透明质酸的组合物，通过该组合物本发明可以制备同时表现出粘性和弹性特征的粘弹性交联透明质酸。 

在本发明的实施例中，在制备在频率为0.02Hz下Tanδ值为0.7、0.97或1.39的组合物后，在一段时间内观察其流变学特性，结果显示该组合物具有优异的粘弹性(实施例1－3，图1). 

此外，使用本发明的用于制备交联透明质酸的组合物，可以制备粘弹性交联透明质酸，其对酶具有稳定性，还具有优良的组织重建性以及持久性。 

本文所用的术语透明质酸指所有的透明质酸本身、透明质酸盐、或上述物质的组合。所述透明质酸盐包括无机盐，例如透明质酸钠、透明质酸钾、透 明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌、透明质酸钴，以及有机盐，例如透明质酸四丁基铵。在本发明中，利用的透明质酸可以是单独的透明质酸本身，或单独的其盐；使用的透明质酸本身或其盐可以是两种或多种透明质酸本身或其盐的组合。