[发明专利]一种醋酸优力斯特新的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种合成孕酮受体调节剂醋酸优力斯特的新方法。

背景技术

化合物醋酸优力斯特（式I），化学名：17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，通用名：Ulipristal acetate，具有下式：

2010年8月13日，美国食品和药物管理局（FDA）批准商品名为埃拉（Ella）的新分子实体紧急避孕片，其药品名称为Ulipristal acetate，为一种醋酸盐。该紧急避孕药片可在未采取措施的房事后120 h内（5 d）服用。埃拉是黄体酮受体阻断剂／拮抗剂，其主要作用是抑制或延迟女性排卵。2010年6月，FDA的生殖与健康专家咨询委员会（Advisory Committee for Reproductive Health Drugs）讨论了该药。该委员会成员一致投票同意批准埃拉的上市申请，专家咨询委员会认为：作为紧急避孕药，埃拉的上市申请提供了令人信服的有效性证据和充分的安全性信息。埃拉的制药商为法国HRA Pharma公司，2009年5月，该产品在欧洲以品牌名称EllaOne上市。根据本产品的说明书，已怀孕和哺乳期妇女不应该使用。埃拉的活性成份为Ulipristal acetate，埃拉为一种孕激素激动剂／拮抗剂，适用于无保护措施性交后或已知或怀疑避孕失败的妊娠预防。

英国专业医学杂志《柳叶刀》发表文章指出一种名为“EllaOne”的新型的紧急避孕药可以在未采取避孕措施的性行为后的5天以内终止妊娠而且比目前广泛应用的紧急避孕药的效果要更好这给不少担心怀孕的女人提供了新的选择。

美国专利US5929262A采用下列方法合成Ulipristal acetate：

   

该方法合成路线略长一步，用到了比较昂贵的氯甲基氯硅烷，以及易燃的金属锂，操作繁琐，收率较低，所以也不适合工业化生产。

合成专利ES2212912A1 采用下面的方法：

    

该方法也存在和美国专利US5929262A一样的缺点，结构中的羰基由于空间位阻略小，导致格式加成的选择性偏小，存在羰基格式加成产物，给后处理带来困难，收率偏低。最后一步水解3位保护基的时候，17位的乙酰基不可避免的也被水解掉，所以该方法不适合工业化生产。

中国专利CN101466723A采用的方法如下：

      

该方法步骤略长，由于首先在17位引入β乙酰基，导致空间位阻变大，格式加成的时候，α加成的比例变大，使得总的收率偏低。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的不足，提供一种新的合成醋酸优力斯特的新方法，该方法构思巧妙，收率高，成本低，可工业化制得醋酸优力斯特。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种合成醋酸优力斯特的新方法，本方法包含以下几个步骤：

a、 于-30~40℃，在催化剂六氟丙酮存在下，化合物2与双氧水在碱性环境中，经过环氧反应2h~48h，生成化合物3；

b、于0~80℃，在碱性环境中，化合物3与丙酮氰醇反应4h~48h生成化合物4；

c、于-30~50℃，在咪唑存在下，化合物4在合适的溶剂中羟基被保护，生成化合物5；

其中R₁、R₂、R₃为相同或不同的甲基、乙基、正丙基、异丙基；

d、  于-30~50℃，在氯化亚铜存在下，化合物5与4-N，N-二甲基苯基溴化镁在合适溶剂中反应0.5h~12h，生成化合物6；

其中R₁、R₂、R₃为相同或不同的甲基、乙基、正丙基、异丙基；

e、 于50~100℃，在合适的溶剂中，化合物6与甲基试剂反应3h~24h后，经酸处理生成化合物7；