[发明专利]一种比阿培南的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种比阿培南的制备工艺。

背景技术

碳青霉烯抗生素是20世纪70年代发展起来的一类广谱抗生素，其抗菌活性强，对需氧菌与厌氧菌均有良好抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，特别适用于多种细菌，尤其是需氧菌和厌氧菌混合感染，且对静止状态细菌亦有杀灭作用。此外由于此类药物不良反应较少，应用时间较短，抗药性还没明显加强，因此有时被用做是对抗细菌的最后一道防线，在医院重症感染治疗中有着重要作用。比阿培南，英文名为“Biapenem”，化学名称为“6-[[(4R，5S，6S)-2-羧基-6-((1R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-双氢-5H-哌唑酮[1，2-a][1，2，4]三氮杂-4-内盐”。临床广泛应用于革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌好厌氧菌引起的急慢性感染，对革兰阴性菌的活性优于亚胺培南，对革兰阳性菌的活性与亚胺培南相似，对整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染均有较好的疗效。

现有技术比阿培南的制备工艺纯度低，溶剂使用量大，增加了回收溶剂的成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种比阿培南的制备工艺。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种比阿培南的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

(1)双(6，7二氢-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓-6-基)二硫二氯化物的制备：加入双(4-吡唑烷基)二硫化物二盐酸盐、碳酸氢钾、水，冰浴冷却，温度达到0℃，加入乙氧甲亚胺盐酸盐，搅拌1h，加盐酸调pH至3-4，减压蒸干，加入乙醇溶解，抽滤，除去不溶物，蒸干滤液，得淡黄色油状物，加乙醇溶解活性炭脱色，缓慢冷却析晶，得浅黄色固体；

(2)二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物(巯基侧链)的制备：加入步骤(1)所得产物、四氢呋喃、水，冰浴冷却，温度达到0℃，加入三丁基膦，继续搅拌2h，减压蒸去四氢呋喃，萃取合并有机相，减压浓缩，得淡黄色油状物，活性炭脱色，乙醇重结晶，得产物二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物；

(3)(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-6-基)硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯氯化物(硝基苄保护比阿培南)的制备：加入二甲基甲酰胺、乙腈冰浴冷却，加入β-MEPDE，巯基侧链，缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺，搅拌3h，抽滤，真空干燥得(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-6-基)硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯氯化物；

(4)比阿培南的制备：加入磷酸缓冲液，搅拌加入步骤(3)得到的硝基苄保护比阿培南、锌粉，继续搅拌2h，用硅藻土过滤除去不溶物，滤液用HCl调至pH为5.5，减压浓缩得粘稠液体，乙醇／水结晶，得到粗比阿培南；

(5)比阿培南的精制：加入去离子水，比阿培南，搅拌溶解，加入活性炭脱色，溶解过滤，滤液冷却至室温，搅拌，加入乙醇析晶，过滤，50℃真空干燥，得到高纯度的比阿培南。

所述步骤(1)中双(4-吡唑烷基)二硫化物二盐酸盐、碳酸氢钾、乙氧甲亚胺盐酸盐、水的质量比为0.6-0.7：1：2.5-3：14.5-15.5。

所述步骤(2)中四氢呋喃、水、双(6，7二氢-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓-6-基)二硫二氯化物、三丁基膦的质量比为3.5-4.5：3.7-4.3：0.55-0.65：0.65-0.75。

所述步骤(3)中二甲基甲酰胺、乙腈、β-MEPDE，巯基侧链、N，N-二异丙基乙胺的质量比为0.9-1.1：0.9-1.1：0.25-0.32：0.09-0.11：0.12-0.14。

所述步骤(4)中硝基苄保护比阿培南、锌粉的质量比为0.2-0.24：1。

所述步骤(4)中磷酸缓冲液的pH为5.5。

本发明的有益效果：本发明工艺简单，无需特殊设备，溶剂可回收利用，降低了工业生产成本；本发明产品收率高。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

一种比阿培南的制备工艺：包括以下步骤：