[发明专利]一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体是一种以依折麦布和瑞舒伐他汀为活性成分的具有降脂作用的复方双层片。

技术背景

高血脂是导致冠心病和中风的主要原因之一，随着我国人口老龄化和生活水平的提高，高血脂病人也在不断增多。临床研究表明总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、载脂蛋白（Apo）B（LDL的主要组成成分）水平的升高能导致人体动脉粥样硬化。另外，高密度脂蛋白（HDL）水平的降低也会导致动脉粥样硬化。血浆胆固醇主要来源于肠道吸收或是内源性合成。瑞舒伐他汀和依折麦布这两种降脂组合物形成的是一种互补机制，能够减少富集的总胆固醇、LDL、ApoB、TG和非HDL水平，并通过双重抑制胆固醇的吸收合成增加HDL的水平。

依折麦布抑制胆固醇的吸收，能减少肠道胆固醇向肝的运输，这样可以减少胆固醇在肝脏的储存，增加胆固醇从血液的排空速率，这样独特的机制是对HMG-CoA（羟甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂的补充。依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，与其他药物间相互作用少，安全性和耐受性良好。但依折麦布水溶性很差，几乎不溶于水，制备制剂有一定难度。

瑞舒伐他汀为3-羟基-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能选择性抑制肝脏中胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶，使肝脏蛋白生成减少，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体表达增加，因此血浆胆固醇水平下降。另外瑞舒伐他汀疗效高，副作用小，半衰期可达20.18小时，为他汀类中最长，已成为全球常用的一类降血脂药，被誉为“超级他汀”。但同时瑞舒伐他汀对光、湿、热、氧均不稳定，稍微剧烈的条件就可能导致有关物质增长，产品质量下降，研究结果显示，瑞舒伐他汀在pH8～9的环境下相对稳定。

CN101961492A公开了依折麦布与瑞舒伐他汀能制成软胶囊、散剂等剂型。在实际试验中瑞舒伐他汀对酸、氧的敏感性致使其必须与依折麦布分开制粒并所制得的制剂最好不要相互干扰，保证其稳定性。而该专利所述的软胶囊、散剂等剂型很难从技术上达到要求。

CN102451161A公开了依折麦布与瑞舒伐他汀制备成分散片的实施例，未将依折麦布与瑞舒伐他汀分开制粒导致依折麦布对瑞舒伐他汀产生影响，有关物质增加。且未使用抗氧剂，不能保证其稳定性。

CN103229725A中公开了依折麦布与他汀类（包含瑞舒伐他汀）、钙离子拮抗剂制备成的缓释双层片，是将依折麦布与他汀混合制粒压片导致相互干扰，不能保证其稳定性。且氨氯地平层为速释片，未加入骨架材料，当该层释放后会影响依折麦布与他汀类药物所在的缓释层的释放，使得体外溶出很难达成一致。

CN102357096A中公开了依折麦布与瑞舒伐他汀的复方片剂，其特征在于先制备瑞舒伐他汀颗粒，再外加依折麦布，最后统一压片，前者虽然能有效控制依折麦布对瑞舒伐他汀的干扰，但一起压片后，在强大的压力作用下使得瑞舒伐他汀有一部分进入依折麦布层，依折麦布层内部环境，如pH值、辅料成分与瑞舒伐他汀层不同，使得该部分瑞舒伐他汀有关物质增加较大，同时，依折麦布未经微粉化导致依折麦布很难释放出来，使得体外溶出度差。

因此，发明一种依折麦布与瑞舒伐他汀的复方片剂，既能保证瑞舒伐他汀的稳定性，又能解决依折麦布的溶出度差的问题，是我们急待解决的问题。

发明内容

本发明为一种依折麦布与瑞舒伐他汀的复方片剂，为双层片，其主要优势在于将微粉化后的依折麦布与瑞舒伐他汀分开制粒，压成双层片，避免了相互干扰。保证了两种药物的稳定，且依折麦布经微粉化，易于溶出，其有益效果见实验1、实验2。

两者联合用药能可明显改善血脂谱。减少单一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。

本发明人通过大量试验和研究发现，使用乳糖、微晶纤维素为填充剂能将药物分散得更均匀，使用聚维酮K30做粘合剂使得在高温高湿的储存情况下能保证片型不变形，使用交联羧甲基纤维素钠做崩解剂使得在高湿条件下药物能有效释放出来，使用抗氧剂叔丁基-4-羟基苯甲醚与pH调节剂葡甲胺能有效保证了瑞舒伐他汀的稳定性。

本发明的另外一个目的是提供一种含依折麦布与瑞舒伐他汀的双层片的制备工艺：

①依折麦布经微粉化处理，过200目筛，其余原辅料分别过80目筛备用。