[发明专利](R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法

说明书

本发明公开了一种(R)‑9‑[2‑(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将式(I)所示的(R)‑9‑[2‑(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤加入到溶剂中，控温在‑10～115℃加入亚磷酸三苯酯，开启搅拌并控温于‑10～115℃进行反应，反应完全后所得反应液经后处理得到式(Ⅱ)所示的(R)‑9‑[2‑(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤。本发明制备方法操作简单，产物收率高，生产成本低，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤(CAS RegistryNumber:379270-35-6)的制备方法。

背景技术

由于BIS（POC）前药在肝脏和血浆脂酶存在下稳定性很差，且代谢过程中还产生两分子对机体有害的甲醛；另一方面，鉴于酰胺类前药需要在特异性酰胺酶的作用下水解，在血浆中稳定性较好，但双磷酰胺前药由于稳定性太好导致该类前药抗病毒活性降低，吉利德科学（Gilead Sciences）结合这两种化学结构修饰的特点，合成了酯化酰胺化的PMPA前药（TAF）。

吉利德科学公司用不同的氨基酸酯和苯基作为掩蔽基团合成了一系列PMPA的氨基膦酸酯衍生物---替诺福韦酯化酰胺化前药，并对它们体外生物活性进行了评价。

吉利德科学公司开发了一系列PMPA酯酰胺前药，GS7340被挑选出来做进一步的研究。GS7340在血浆中不易被酯酶水解，一旦吸收进入细胞内，立即在丝氨酸蛋白酶（Cathepsina）或其他蛋白酶作用下水解失去一分子异丙醇，形成一亚稳定的中间体；接着在分子内环化作用下自发水解掉一分子苯酚形成重要中间体PMPA-Ala，PMPA-Ala在体内特异性酰胺酶的作用下转化为PMPA，PMPA在细胞激酶的作用下生成其活性代谢产物PMPA-Ap和PMPA-App，阻断病毒DNA的合成。

吉利德科学（Gilead Sciences）2012年11月1日宣布，评价tenofoviralafenamide富马酸盐（tenofovir alafenamide fumarate，TAF，此前称为GS-7340）的一项II期临床试验达到了研究的主要目标，该药是替诺福韦（tenofovir）的一种实验性新颖前体药物，用于治疗HIV感染。tenofovir alafenamide fumarate，TAF，此前称为GS-7340-02的结构式为：

GILEAD公司已启动GS7340治疗成人感染HIV的II期临床研究（NCTO1497899）。已有的研究结果表明，TAF较10倍剂量的TDF具有更强的抗病毒能力和更好的安全性，有潜力成为新一代PMPA前药。而在TAF的合成过程中(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤是其最关键的中间体。

其中(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤为制备TAF的关键中间体，国内外已经公布如下几种制备方法：

(一)、专利WO2013052094公开了(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的一种合成方法，以(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤（PMPA）作为起始原料，用乙腈溶解，用三乙胺和DMAP做碱，加入亚磷酸三苯酯，在80℃回流时间超过48小时，同时通过核磁磷谱监测反应，直到其反应完全。

处理时先将乙腈部分浓缩，乙酸乙酯和水稀释，水溶液调pH到2～3，然后析出来的固体过滤烘干，即得到产物，收率81%

反应方程式如下：

该文献提供的方法存在如下问题：

1、使用乙腈作为反应溶剂，乙腈价格昂贵，不是作为工业化生产的最佳溶剂；

2、用三乙胺和DMAP做碱，和乙腈一起作为反应溶剂，在工业化放大中不易回收，回收也不是单一的溶剂，不便提纯和分离；