[发明专利]高纯度米格列奈钙的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度米格列奈钙的制备方法。

背景技术

糖尿病是一种常见的内分泌疾病，是由于体内胰岛素不足所引起的血糖升高、尿中有糖的病症。糖尿病患者可分为胰岛素依赖型(1型，即IDDM) 和非胰岛素依赖型(2型，即NIDDM)，2型糖尿病占比已达到93.7%以上，是二十一世纪最具挑战性的公众健康问题之一。近20年来我国糖尿病患病人群增长了3～6倍，已是糖尿病的重灾区，患者人数仅次于印度，居世界第二位，全国现有4000万糖尿病患者，每天还以3000人的速度递增，糖尿病所引起的心血管疾病、肾病等疾病是导致糖尿病患者残疾乃至死亡的主要原因。米格列奈钙（化学名：（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基）丙酸钙二水合物，式（Ⅰ）所示），是一种由日本橘生药品工业株式会研究开发的新型抗2型糖尿病药物，于2004年5月11日在日本首次上市用于治疗2型糖尿病。

目前，文献记载的关于（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基）丙酸钙二水合物的合成工艺存在着试剂价格高、对设备要求高、工艺复杂，收率低等缺点。美国专利（US6133454A）介绍了一条工业合成米格列奈钙的合成途径（也见中国专利公开号CN1261879A），但在其中用到了不对称催化剂----配合物铑，价格昂贵，不易制备，使得这条合成路线成本较高，且事实上在酸酐和全氢异吲哚反应时，容易产生异构体，整个工艺不具备区域选择性。中国专利公开号为CN101492411A报道了米格列奈的合成方法，但其中用到了氯化亚砜、氯甲酸乙酯等试剂，不是对环境污染严重，就是试剂毒性较大，均不适用于工业生产。另外顺式全氢异吲哚不易保存，产生的分解产物和其有相似化学性质，在合成米格列奈过程中常引入带有分解产物的杂质。另外米格列奈酸是液体不易提纯和保存，若要得到纯度较高的产品且便于实现工业化必须解决上述问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种简单方便，易于操作，经济的高纯度米格列奈钙的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明式（Ⅰ）所示米格列奈钙采取的技术方案是： 

a）  将式（Ⅱ）化合物S-苄基丁二酸与式（Ⅲ）化合物在非质子溶剂中反应，生成式（Ⅳ）化合物；

b）上述步骤a）反应液不经处理，直接与式（Ⅴ）化合物反应，得到式（Ⅵ）化合物；

 

c）在酸性条件下式（Ⅵ）化合物水解，生成式（Ⅶ）化合物；

 

d）式（Ⅶ）化合物在非质子溶剂中与卤化苄、碳酸钾和KI生成式（Ⅸ）化合物；

  

e）式（Ⅸ）化合物在苯甲醚、三氯化铝作用下脱除苄基保护，在氨水中和氯化钙反应，即可得到式（Ⅰ）所示米格列奈钙。

合成路线表示如下：

 

本发明所述步骤a）和步骤d）中的非质子溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯。优选非质子溶剂为二氯甲烷。

本发明所述步骤a）和步骤b）中的反应温度均为-15～15℃。优选反应温度均为-10～10℃。

本发明所述步骤d）中的卤化苄为氯化苄。

本发明所述步骤e）中还包括用95％乙醇精制过程。

本发明所述步骤d）生成的式（Ⅸ）化合物经结晶、提纯后用于后续工艺。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明简化了合成路线，且操作方便、原料成本低、设备要求低，具有经济环保、工艺简单的特点。经试验证实本发明后处理简便、反应区域选择性好、产品的纯度高并且成本相对较低，有利于工业化生产。本发明在制备式（Ⅵ）化合物使用顺式全氢异吲哚盐酸盐时，解决了顺式全氢异吲哚不易保存，产生的分解产物和其有相似化学性质，在合成米格列奈过程中常引入带有分解产物的杂质的缺点，从而能有效地提高产品的纯度。

本发明可将式（Ⅶ）所示的液体(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸成酯，制成式（Ⅸ）所示的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯后结晶出来，便于提纯和保存，可以此为依据对米格列奈钙中间体进行质量控制，从而能有效地提高产品的纯度，使之便于实现工业化生产，能更有效地提高产品纯度。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

图1是本发明米格列奈钙的检测图谱。

具体实施方式

实施例1：本高纯度米格列奈钙的制备方法采用下述具体工艺步骤。