[发明专利]抗HIV药物安瑞那韦在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及抗HIV的蛋白酶抑制剂药物安瑞那韦在抗肿瘤中的应用。

背景技术

自20世纪70年代以来，“一药、一靶、一病”的理念是药物发现所遵循的主要原则^[1]。虽然这种理念在过去的几十年中加速了药物发现的步伐并取得了突出的成果，但其疗效差和毒副作用高等因素也极大地增加了药物发现过程的损耗率，从而凸显了传统药物研发思想的局限性，加剧了新药研发所面临的困境。越来越多的研究表明，药物可能具有多重作用靶标^[2,3]，美国食品药物管理局(FDA)认证药物的新靶标也已被成功地预测出^[4]。考虑到新药发现周期长、投入高的特点，从FDA已认证的药物出发，发现老药的新用途，无疑会为当前的医药行业注入新的活力。阿司匹林是老药新用领域的一个成功范例。该药的临床应用已有100余年的历史，近年来有研究结果表明，除了其显著的解热镇痛作用外，长期低剂量的阿司匹林可防治结肠癌^[5]。FDA认证的药物其毒理学、药物代谢动力学、生物利用度、临床与安全性等背景均已清晰，在此基础上研究药物的新用途，必将缩短药物研发周期，减少研发投入，从而显示出巨大的应用潜力。

蛋白酶抑制剂的抗肿瘤作用已有报道，除抑制HIV感染外，一些HIV蛋白酶抑制剂也被报道具有抗肿瘤活性。例如，利托那韦(Ritonavir), 茚地那韦(Indinavir)和沙奎那韦(Saquinavir)会抑制卡波济氏肉瘤的生长^[6]；奈非那韦(Nelfinavir)和阿扎那韦(Atazanavir)会引发内质网压力并诱导恶性胶质瘤细胞的死亡^[7]；奈非那韦可阻断白介素-6 (IL-6)信号转导途径，并抑制前列腺癌动物模型的生长^[8]；利托那韦, 沙奎那韦和奈非那韦可诱导多发性骨髓瘤细胞的生长捕获和凋亡^[9]。此外，一些HIV蛋白酶也可增强肿瘤细胞对放疗或化疗的敏感性。例如，利托那韦会增强Docetaxel(多西他赛)对前列腺癌的治疗效果^[10]；沙奎那韦会增强前列腺癌细胞对放疗的敏感性^[11]；沙奎那韦, 利托那韦和茚地那韦会增强全反式视黄酸对人粒细胞性白血病的疗效^[12]。

安瑞那韦(Amprenavir)是用于治疗HIV(人免疫缺陷病毒)感染的一种蛋白酶抑制剂，其通过与HIV-1蛋白酶活性位点结合，抑制蛋白酶的活性，进而导致非传染性、不成熟的病毒颗粒的形成，从而起到抗HIV感染的作用。该药于1999年4月15日被FDA批准上市，其市售名称为Agenerase?。2007年，其原药形式 Fosamprenavir(市售名称为Lexiva?)开始发售，随后其他国家也逐渐开始售出Lexiva?。安瑞那韦通常是以液体或胶囊形式存在，是一种口服药物，也可与其他蛋白酶抑制剂如利托那韦联用从而发挥抗HIV作用。安瑞那韦的抗肿瘤效果也有一些报道，如安瑞那韦可通过降低血管内皮生长因子(VEGF)和缺氧诱导因子(HIF-1α)的表达而抑制肿瘤血管生成，从而抑制黑色素瘤细胞的生长^[13]；安瑞那韦也可通过抑制基质金属蛋白酶(MMP)活化和抗肿瘤血管生成从而抑制肝癌细胞的侵袭^[14]。此外，安瑞那韦也可增强肿瘤动物模型对放疗的敏感性^[14]。然而，目前安瑞那韦对乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、脑胶质瘤、成纤维母细胞瘤的抑制效果还未见报道。

参考文献：

[1] J.E.R. McDonagh, The Theory and Practice of Chemotherapy, Proc. R. Soc. Med. 9 (1916) 165-190.

[2] R.M. Rich, P.J. Rosenfeld, C.A. Puliafito, S.R. Dubovy, J.L. Davis, H.W. Flynn Jr., S. Gonzalez, W.J. Feuer, R.C. Lin, G.A. Lalwani, J.K. Nguyen, G. Kumar, Short-term safety and efficacy of intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration, Retina 26 (2006) 495-511.