[发明专利]替米考星兽用长效注射剂制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及兽药制剂制备技术，具体涉及将替米考星或磷酸替米考星与缓释载体组合制备兽用长效注射剂。

背景技术

磷酸替米考星或替米考星(Tilmicosin)是一种动物专用的半合成抗菌药物，具有广谱杀菌作用，对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体均有抑制作用。在兽医临床主要用于畜禽感染性疾病防治。目前替米考星用于兽医临床的药剂有饮水剂、预混剂、片剂和替米考星浓度为30％的溶液型注射剂。

专利CN102327225A公开了一种替米考星脂质体注射液，制剂是由大豆卵磷脂、胆固醇、非离子表面活性剂、丙二醇、油酸和水组成。专利CN101249029B公开了一种替米考星长效注射剂，制剂中替米考星含量为10％，助溶剂为乙醇，其缓释作用的载体材料是蓖麻油，该制剂是一种溶液型的油质注射剂。专利CN101422432B和CN101983632A公开了含替米考星的纳米乳剂，该制剂是由活性成份与非离子表面活性剂、丙二醇或乙醇、乙酸乙酯或十四烷酸异丙酯和水组合制备成的一种微乳剂。

专利US5747058，US2006／0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种水溶性或可与水混溶或部分混溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的快速释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂，如植物油或合成的油质类物质，适宜的加入量为1-10％。

专利CN101677952B公开了一种改进的原位凝胶制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85％，PLGA含量为15-45％，改进的制剂同样选择与水混溶或溶于水的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

目前市售产品和专利公开的兽用油质注射剂，多数是以植物油为介质制备的溶液型制剂或混悬型制剂。我们的研究显示，在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油悬剂或溶液型油质注射剂进行改进，是开发经济高效兽用长效注射剂的可行途径。

本发明所述的制剂不同于传统的油质注射剂和含SAIB的原位胶凝制剂。本发明是在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入缓释材料SAIB和氢化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸铝，来制备含抗菌药物的油质注射剂。实验表明，在油性介质中添加适量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸铝，制剂缓释作用明显加强，SAIB的加入，还提高了分散介质的相对密度，从而改善了制剂的悬浮性和重分散性，使制剂更稳定。以疏水性溶媒为介质，并加入SAIB，实际是一种改进的油质注射剂，是将SAIB应用于油质注射剂的制备。SAIB与HCO或SAIB与硬脂酸铝的加入，增加了制剂的粘性和疏水性；HCO的加入减缓了SAIB、十四烷酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO组合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收与扩展速率，这些都是本制剂缓释作用优于传统油质注射剂的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制备油质注射剂，可以克服植物油在低温条件下粘性增大等缺陷，从而使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射。这些都是本发明的特点。

发明内容

本发明提供一种替米考星长效注射剂的制备方法，为油质长效注射剂的开发提供新途径。

本发明的兽用注射剂，其特征在于每1000毫升注射剂中包括以下重量的各组分：替米考星或磷酸替米考星100-300g；SAIB70-300g；HCO1-3g或硬脂酸铝7-15g；抗氧剂0.2-2g；油性介质加至1000ml，油性介质为油酸乙酯或IPM或油酸乙酯／苯甲酸苄酯组合物。

所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯（PG)或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。

以上所述的每1000ml注射剂中还可加入司盘-802-8g。

以上所述的每1000ml注射剂中还可加入卵磷脂0.1-1g。

本制剂的制备方法主要有以下两种：

方法一、将HCO、SAIB与油性介质混合，搅拌并加热，制备含HCO和SAIB的油胶；将活性成份与大约一半量的油胶混合，过砂磨机研磨至活性成份粒径小于5μm，加入剩余油胶和抗氧剂，过高剪切均质机，制得粒径小于5μm的长效注射剂。