[发明专利]富马酸二甲酯在制备治疗蛛网膜下腔出血后早期脑损伤药物的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种医药新用途，特别涉及DMF治疗蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的应用。

背景技术

蛛网膜下腔出血（experimental subarachnoid hemorrhage，SAH）是一种高死亡率和高致残率的脑血管疾病，指脑底部或脑表面的病变血管破裂，血液直接流入蛛网膜下腔引起的一种临床综合征，又称为原发性蛛网膜下腔出血，约占急性脑卒中的10%。蛛网膜下腔出血（SAH）常伴随许多相互关联的并发症，如急性/迟发性脑血管痉挛、脑水肿、阻塞性/交通性脑积水、弥漫性/局灶性脑缺血或梗死，和持久的认知缺陷。在中国，大约每年有137,200人由于颅内动脉瘤破裂发生了蛛网膜下腔出血，尽管经过显微外科和血管内手术技术的新发展，但是其死亡率和致残率却没有明显的改善。近年来研究发现早期脑损伤(early brain injury,EBI)可能是导致SAH患者死亡的主要原因。EBI的发病机制是一系列复杂的病理、生理变化,主要包括全脑缺血、血脑屏障的破坏、脑水肿、氧化应激反应、免疫炎症途径和细胞死亡途径等。

富马酸二甲酯DMF(Dimethylfumarate)，CH3OOCCH=CHCOOCH3，它最初被确认为一种非常有效的缺氧细胞的放射增敏剂。后来结合三个其它富马酸酯基（FAE）的DMF在德国被授权口服治疗牛皮癣（Fumaderm）。偶见报道治疗其它疾病，如类脂质渐进性坏死，环状肉芽肿，结节病也被发现用DMF治疗。近日，III期临床试验发现，DMF（BG-12）成功地降低了多发性硬化症的残疾进程的复发率和复发时间。DMF被认为具有无重大免疫抑制的免疫调节特性。欧盟EMA在2013年3月21日批准DMF以名称“Tecfidera”推荐作为多发性硬化症MS的口服治疗剂；2013年3月27日美国FDA批准Tecfidera胶囊治疗成人复发型多发性硬化症。

目前，对于SAH后的早期脑损伤EBI，还缺乏有效药物的治疗，也没有DMF对EBI进行治疗的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是富马酸二甲酯在制备治疗蛛网膜下腔出血后早期脑损伤药物的应用。

本发明的一个优选技术方案中，所述药物组合物包含药学上有效量的富马酸二甲酯和药学上可接受的载体。

本发明的一个优选技术方案中，所述药物组合物为片剂或胶囊或缓释剂。

本发明的一个优选技术方案中，所述药物组合物用于静脉滴注。

本发明中，可以采用本领域常规的方法，可将富马酸二甲酯制备成适于胃肠道给药或者非胃肠道给药的药物制剂。制剂形式可以为片剂、胶囊剂或者缓释剂等。本发明中富马酸二甲酯的在不同规格制剂中，其质量含量可以为1%-99%，优选为10-95%。且所述药学上可接收的载体为本领域常规辅料。药物组合物的药剂量根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式不同，可以进行适当的变化，但应当保证药物组合物在动物体内能够达到有效的血药浓度。

本发明建立了随机4个实验组：对照组，SAH组，SAH+赋形剂组;SAH+DMF组，通过注射自体血到视交叉池建立大鼠蛛网膜下腔出血模型，研究富马酸二甲酯对SAH后的早期脑损伤的作用。本发明显示，在SAH后，用DMF进一步激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路(Kelch-like ECH-associated protein1-Nuclear factor erythroid2-related factor2-Antioxidant responsive element)，下调炎症反应和氧化应激，能够对EBI进行有效防治，而且对皮质细胞凋亡、神经坏死、脑水肿、血脑屏障损伤也显示一定疗效。

所有数据以平均值±标准差表示。采用SPSS12.0软件对数据进行统计分析。所有数据进行单因素方差分析。不同实验组之间的差异由费舍尔的LSD后期测定确定。以P<0.05为有统计学意义。

本发明的有益效果：本发明通过实验证明了DMF能够激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路，降低了SAH后的EBI脑损伤，减弱EBI发展，同时改善皮质细胞凋亡、神经坏死、脑水肿、血脑屏障损伤，为临床治疗SAH后的EBI提供新的方法。

附图说明

下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：

图1为TUNEL染色和Fluoro-jade B染色（FJB），比例尺=50微米。