[发明专利]一种4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

沙坦类药物作为血管紧张素II受体拮抗剂用于高血压的治疗现已经非常广泛。其中奥美沙坦酯由于具有较好的降血压作用和较小的副作用，具有极大的市场前景。

而4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯作为合成奥美沙坦酯的关键中间体，其合成工艺的好坏直接影响着奥美沙坦酯的产品质量和成本。现有的大部分文献所报道的合成4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸酯工艺都类似，都以2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯和甲基溴化镁发生格式反应，再用乙酸乙酯和饱和氯化铵淬灭反应得到。此工艺中得到的产品往往具有较多杂质而呈现一种淡黄色油状形态，而非纯品的白色固体，要除去杂质，一般的工艺是采用有机溶剂进行重结晶。如现有的报道4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法（Hiroaki Yanagisawa，Journal of Medicinal Chemistry，1996，39，323-338）的以2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯和甲基溴化镁发生反应后，再用乙酸乙酯和氯化铵淬灭反应，得到淡黄色油状物，然后，再用大量的异丙醚和正己烷的混合溶剂进行重结晶，得到最终产物4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯。又如中国专利申请（公开号：CN102070533A）公开了一种4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的新方法，该方法包括以正丁醛与乙二度醛主原料合成2-正丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯，再与氯化甲基格氏试剂反应，再用氯化铵和乙酸乙酯进行淬灭得到淡黄色油状物，再用水和乙醇混合溶剂进行重结晶得到4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯。上述方法均由于2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯与甲基卤化镁反应后存在大量杂质而使反应产物呈现油状物，为了除去油状物中的杂质，现有方法中普遍采用有机溶剂进行重结晶，存在有机溶剂用量较大，对环境污染大，且往往较难回收，同时由于杂质不易去除，往往需要采用多次重结晶才能得到较纯的产品等问题，上述油状物中可能存在的2个主要杂质如下结构式如示：

在美国专利申请（公开号：US2006258727）中也相应的报道了上述2个主要杂质的存在。为了解决上述问题，张福利等人提出了另一种方法，即先将4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯水解成4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸，然后进行环合反应得到4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑，此步骤中用碱水洗去两种杂质，然后再醇解得到高纯产品。但是该方法的工艺复杂，步骤较多，提纯过程中又需要用到大量的有机溶剂（如乙酸乙酯、乙醇）和腐蚀性无机酸（如浓硫酸），同样存在对环境污染大的问题，且该方法的收率较低（总收率为69%）。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，该方法解决的问题是能够实现产品含量高的效果，且在结晶过程中无需采用大量有机溶剂，具有对环境友好的效果。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，该方法包括以下步骤：

A、以2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯为原料,使2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯与甲基卤化镁进行反应,得到粗品油状物式Ⅰ化合物；

B、向上述油状物中加入无机酸和活性炭，再加热至20℃～80℃进行成盐反应使式Ⅰ化合物转化成相应的式Ⅰ化合物酸式盐，成盐反应结束后，过滤，得到含式Ⅰ化合物酸式盐的滤液；

C、将上述步骤B得到的滤液降温至0℃～20℃，然后加入碱性试剂调节pH值至7，再降温进行析晶，得到固体产物式Ⅰ化合物4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯；