[发明专利]控释氢可酮制剂

说明书

本申请是申请号为200810125922.X的中国发明专利申请的分案申请，该申请是2001年10月30日提交的申请号为01820265.9的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明是针对患者给药后能够至少表现出约24小时或24小时以上的治疗效果的氢可酮的处方设计。

发明背景

每日一次的阿片类缓释制剂被发布在美国专利No.5,478,577、5,672,360、5,958,459、6,103,261、6,143,332、5,965,161、5,958,452和5,968,551中，这里引用的所有文献，包括前面所述，全部被包含在参考文献中，来用于各种用途。

发明概述

当前这项发明的目标之一是大大改善对中度疼痛患者镇痛的效果和质量。

当前这项发明的某些实施方式的一个目标是提供适于每日一次给药，显著改善镇痛效果和质量的生物可利用的氢可酮制剂。

当前这项发明的某些实施方式的一个目标是提供适于每日一次给药，镇痛效果持续时间显著长于速释氢可酮制剂的生物可利用的氢可酮控释制剂。

当前这项发明的某些实施方式的一个目标是提供适合每日一次给药的口服控释阿片样制剂，它不仅起效迅速，在给药间期内达到最高浓度后具有相对平缓的血浆曲线，阿片样物质的血浆水平的C₂₄/C_max之比为大约0.55到1.0，并可有效的缓解患者的疼痛。

上述及其他目标可藉本发明来实现，在某些实施方式中，它提供了一种固体口服控释剂型，其中包含镇痛有效量的氢可酮或其药学上认可的盐和足量的某种控释材料，以使这种剂型适合每天一次给药，该剂型一个患者或患者群给药后，体内氢可酮血浆浓度峰值出现时间更为适宜的为约4个到14个小时(T_max）之间，C₂₄/C_max比值在0.55到1.0之间。

在本发明的某些实施方式中，这种剂型提供体内氢可酮达血浆浓度峰值的时间(Tmax）在给药后约6个到12个小时，约8个到10个小时，约4个到10个小时或约8个到14个小时。

在本发明的某些实施方式中，这种剂型提供的C₂₄/C_max比值可以是在0.55到1.0，约0.55到0.85左右，0.55到0.75或者0.60到0.70左右。

在某些优选的实施方式中，通过USP转篮法(the USP Basket Method）进行测试，于700毫升(ml）的37℃模拟胃液(Simulated Gastric Fluid，SGF）中，100转/分钟(rpm）振摇一个小时，然后转到900毫升(ml）的37℃pH7.5的磷酸盐缓冲液中.对这种控释剂型进行体外释放率的测试:4个小时至少有20重量%氢可酮或其盐被释放，8个小时大约20重量%到大约65重量%的氢可酮或其盐被释放，在12个小时大约45重量%到大约85重量%的氢可酮或其盐被释放，在24个小时至少80重量%的氢可酮或其盐被释放。虽然，根据要求，这种体外释放率可以是pH依赖性的，也可以使非pH依赖性的.在本发明优选的实施方式中，氢可酮的释放是非pH依赖性的。

在某些优选的实施方式中，通过USP篮式法(the USP Basket Method）进行测试，在700毫升(ml）的37℃pH=1.2的缓冲水溶液中，100转/分钟(rpm），对氢可酮的这种控释剂型进行一个体外释放率的测试，1个小时后，有10重量%到大约45重量%的氢可酮或其盐被释放。

在本发明的某些实施方式中，通过USP篮式法(the USP Basket Method）进行测试，在900毫升(ml）的37℃pH1.6到7.2之间的缓冲水溶液中，100转/分钟(rpm），对氢可酮或其药学上认可的盐的这种控释剂型进行体外释放率的测试，1个小时约0重量%到35重量%被释放，4个小时约10重量%到70重量%被释放，8个小时约20重量%到75重量%被释放，12个小时约30重量%到80重量%被释放，18个小时约40重量%到90重量%被释放，24个小时超过60重量%被释放;用美国药典(U.S Parmacopeia XXII版，1990）收录的USP桨法，在900毫升(ml）的缓冲水溶液中，以100转/分钟(rpm）测定体外释放率，基本呈非pH依赖性的，在任何时间，在某一pH时阿片样物质的释放量和另外任一pH时的释放量的差值不超过10%。