[发明专利]刺激细胞生长、突触重塑和巩固长期记忆的方法

说明书

本申请是2007.01.29提交的CN200780028657.7，题为“刺激细胞生长、突触重塑和巩固长期记忆的方法”的分案申请。

发明领域

本发明涉及上调和下调蛋白激酶C的方法，该方法能用于刺激细胞生长、突触重塑和增强记忆力并能治疗细胞增生性疾病。

发明背景

存在各种影响认知的病症和疾病。认知过程大致可以被描述成至少包括3个不同部分:注意、学习和记忆。每个部分和它们各自的水平均影响对象认知能力的总体水平。例如，尽管阿耳茨海默病患者会遭受总体认知的丧失，和由此带来的这些特征的全部衰退，然而与该疾病最常相关的却是丧失记忆。其它疾病的患者则遭受与不同认知特征更显著相关的认知损伤。例如，注意缺陷型多动症(ADHD)，关注个体保持注意力集中状态的能力。其它疾病包括与其它神经疾病、衰老和可以对心智能力带来有害影响的疾病治疗例如癌症治疗、中风/缺血和智力低下有关的普通痴呆。

历经数十年对各种记忆病例进行研究终于证明了长期记忆需要蛋白质的合成。Agranoff等(1967)Science158:1600-1601；Bergold等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci87:3788-3791；Cavallaro等(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.99:13279-16284；Crow等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci87:4490-4494；Crow等(1999)J.Neurophysiol.82:495-500；Epstein等(2003)Neurobiol.Learn.Mem.79:127-131；Ezzeddine等(2003)J.Neurosci.23:9585-9594；Farley等(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.88:2016-2020；Flexner等(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.55:369-374；Hyden等(1970)Proc.Natl.Acad.Sci65:898-904；Nelson等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.87:269-273；Quattrone等(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.98:11668-11673； Zhao等(1999)J.Biol.Chem.274:34893-34902；Zhao等(2000)FASEB J.14:290-300。Flexner首先揭示了药物诱导的蛋白质合成抑制(如，用5-丙基尿嘧啶或茴香霉素)，当该抑制发生于训练案例之后的临界时间间隔时，能阻断长期记忆。Flexner等(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.55:369-374。如果在该临界时间窗前或该窗后的任何时间抑制蛋白质的合成，则对长期记忆没有影响。然而巩固记忆的必需蛋白质、它们的调控机制和它们对巩固长期记忆的作用仍然是个谜。

已经揭示许多物种的长期关联记忆的形成依赖于蛋白激酶C(PKC)同工酶易位到神经元膜上并活化。首先，当这些PKC同工酶被钙和辅因子如二酰甘油组合活化时，可以使外部神经元膜的内表面和内部细胞器如内质网的膜之间产生稳定的关联。PKC活化发生在软体动物海蛞蝓(Hermissenda)的一种已鉴定的B类细胞中(McPhie等(1993)J.Neurochem.60:646-651)，基于巴甫洛夫(Pavlovian)条件反射的各种哺乳动物关联学习方案中，包括家兔瞬膜条件反射(Bank等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85:1988-1992；Olds等(1989)Science245:866-869)、大鼠的空间迷宫学习(Olds等(1990)J.Neurosci.10:3707-3713)和大鼠的嗅觉辨别学习。而且，在一种已鉴定的B类细胞中，一种PKC的α同工酶的高亲和力底物克莱斯汀(calexcitin)(Nelson等(1990)Science247:1479-1483)的数量和磷酸化程度以巴夫洛夫条件反射依赖性方式增加(Kuzirian等(2001)J.Neurocytol.30:993-1008)。