[发明专利]一种靶向光动力治疗用两亲性共聚物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于光动态治疗技术领域，具体是一种具有靶向效应的光动力治疗两亲性共聚物的制备方法。 

背景技术    

近年来，卟啉及其衍生物广泛的应用于药物缓释和肿瘤的光动态治疗领域，因此设计和合成以卟啉为核的聚合物和树枝状高分子受到越来越多研究者的关注。以卟啉衍生物为内核，通过高分子功能化，特别是星状或树枝状高分子，由于外壳的聚合物可以防止卟啉内核的自猝灭，因此有望高效地把高浓度的光敏药物递送到病灶部位。现在，聚乳酸在生物医药领域如药物释放、组织工程得到了广泛的使用，但由于其高结晶性使其在体内和体外的降解速率很难控制，通常会导致药物的突释。但通过调节聚合物的亲水－疏水平衡，共聚、共混或超支化等方法可以克服这些缺陷。近年来，仿生的水溶性糖聚合物（侧链含糖的聚合物）被应用在生物体中糖与蛋白间特定的识别研究因此，通过甲基丙烯酸-2-(N-乳糖酰胺)乙酯与聚乳酸共聚，不仅破坏了聚乳酸的结构规整性，使其结晶性能下降，，有效的调节了材料的物理机械性能和表面性能，使其成为性能更加优良的生物医用高分子材料，而且利用糖与蛋白特定的识别作用，这种含糖聚合物可用于靶向药物释放体系。因此，以卟啉为核，把生物降解聚酯聚乳酸和乳糖聚合物结合起来，制备一种以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚甲基丙烯酸-2-(N-乳糖酰胺)乙酯生物材料，利用糖分子与细胞表面受体蛋白的特异性识别，有望用与癌症的靶向光动力治疗。经对现有技术的文献检索发现，周围等在2008年生物科学大分子（Macromolecular Bioscience）杂志上发表的“Biodegradable and Biomimetic Poly(caprolactone)/Poly(lactobionamidoethylmethacrylate” （生物可降解的仿生型聚己内酯/聚甲基丙烯酸-2-(N-乳糖酰胺)乙酯），该文提出由季戊四醇引发己内酯的开环聚合反应，通过基团转化后，生成含有溴代官能团的聚合物，然后引发原子转移自由基聚合(ATRP)，从而制备出四臂星型的聚己内酯-嵌段-聚甲基丙烯酸-2-(N-乳糖酰胺)乙酯共聚物。其不足之处在于： 1．聚合反应里应用了催化剂辛酸亚锡，会有金属离子残留，并且聚合反应条件相对苛刻，使其在实验室和工业生产中受到限制。2．相对于文献的合成方法，本实验采用可逆加成断裂链转移聚合（RAFT）合成方法，设计的聚合物中引入了卟啉分子，把光动力治疗和乳糖聚合物结合起来。迄今为止，以卟啉为核的聚乳酸-嵌段-聚甲基丙烯酸-2-(N-乳糖酰胺)乙酯共聚物的制备方法生物材料尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种以卟啉为核的聚乳酸-嵌段-乳糖聚合物杂化生物材料的制备方法，使其采用相对温和的聚合条件（可逆加成断裂链转移聚合（RAFT），可以方便地制得含乳糖量可以调节的以卟啉为核的聚乳酸-嵌段-乳糖聚合物杂化生物材料，设计合理，操作方便，有望适用于工业化生产。 

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明由三步反应完成： 

（1）由5,10,15,20-四(2-羟乙基)苯基卟啉引发L-丙交酯的开环聚合，制备星型端羟基化以卟啉为核的聚乳酸(SPPLA-OH)；其中反应温度为50℃，反应时间24h；其中以臂支长度为20的聚乳酸为例，5,10,15,20-四(2-羟乙基)苯基卟啉与L-丙交酯的摩尔比为1:80；

（2）由星型端羟基化以卟啉为核的聚乳酸和苄基三代碳酸酯基丙酸（BSPA）通过酯化反应制备大分子链转移剂的聚乳酸(SPPLA-BSPA）；室温（25℃）条件下，反应72h；其中端羟基化以卟啉为核的星型聚乳酸(SPPLA-OH)和苄基三代碳酸酯基丙酸（BSPA）的摩尔比为1:16；

（3）利用可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合法，由大分子链转移剂(SPPLA-BSPA) 和甲基丙烯酸-2-(N-乳糖酰胺)乙酯单体制备以卟啉为核的星型聚乳酸-嵌段-聚甲基丙烯酸-2-(N-乳糖酰胺)乙酯；反应温度为70℃，反应时间12h。 

本发明具有如下优点： 1）采用可逆加成断裂链转移聚合（RAFT），反应温和，易于操作； 2）糖聚合物的长度可以由糖单体和聚乳酸大分子引发剂的摩尔比例来准确控制，即可以方便地制得含糖量可以调节的聚乳酸-嵌段-糖聚合物杂化生物材料； 3）利用大分子自组装，可方便地获得糖分子介导的高分子纳米胶束或囊泡；4）为制备新型的光动力治疗肿瘤细胞靶向型高分子药物控制释放载体提供了一种简单而有效的途径。 

附图说明