[发明专利]3，3-螺（2-四氢呋喃）氧化吲哚多环状化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化学技术领域，涉及一种3，3-螺(2-四氢呋喃)氧化吲哚多环状化合物及其应用。

背景技术

氧化吲哚的裸环骨架作为一种重要的结构单体，存在于很多天然产物以及药物活性中间体中(Angew.Chem.，Int.Ed.2007，46，8748-8758；Tetrahedron Lett.2011，52，3945-3948)。其中，氧化吲哚与四氢呋喃的裸环结构不仅作为很多天然产物的中间体片段，也具有很好的生物活性，例如以下I a-b是一种孕激素受体抑制剂，I c用于治疗高血压，II a-b用于治疗皮肤瘙痒和癌症等(PCT Int.Appl.Patent2,000，066，167，2000；U.S.Patent4,226，860A，1980；PCT Int.Appl.Patent2,006，110，917，2006)。

2004年Muthusamy教授首次通过Rh催化的重氮酰胺的多组分反应构建3，3-螺(2-四氢呋喃)氧化吲哚化合物(J.Org.Chem.2004，69，5631-5637)，Schreiber课题组也尝试用路易斯酸诱导的硅试剂参与的，通过靛红环化的方法来构建3，3-螺(2-四氢呋喃)氧化吲哚化合物(J.Am.Chem.Soc.2007，129，1020-1021)。但现有技术都存在底物普适性低、反应条件苛刻等缺陷，使得到新的氧化吲哚与四氢呋喃裸环结构的化合物很困难。

发明内容

本发明提出了一种新的3，3-螺(2-四氢呋喃)氧化吲哚化合物，如式(I)所示，

式(I)中，R¹为氢，5-甲基；5-氟，6-氟，6-氯等，R²为甲基，乙酰基，苄基等；R³为苯基，间溴苯基，对溴苯基，对甲氧基苯基，邻氟苯基，苯乙烯基，2-噻吩基，2-呋喃基等；R⁴为5-氯，5-溴，氢等。

本发明化合物通过以下制备方法获得，其反应式如式(II)所示：

式(II)中，R¹为氢，5-甲基；5-氟，6-氟，6-氯等，R²为甲基，乙酰基，苄基等；R³为苯基，间溴苯基，对溴苯基，对甲氧基苯基，邻氟苯基，苯乙烯基，2-噻吩基，2-呋喃基等；R⁴为5-氯，5-溴，氢等。

其中，所述靛红重氮、醛、硝基烯、醋酸铑、碱的摩尔比为1.5：1.5：1.0：0.02：0.2。

其中，所述靛红重氮是5-甲基靛红重氮，5-氟靛红重氮，6-氟靛红重氮，6-氯靛红重氮，氮甲基靛红重氮，氮乙酰基靛红重氮，氮苄基靛红重氮等。

其中，所述醛是苯甲醛，对溴苯甲醛，间溴苯甲醛，对甲氧基苯甲醛，邻氟苯甲醛，2-呋喃甲醛，2-噻吩甲醛，肉桂醛等。

其中，所述邻位取代苯基硝基烯(如下式3所示)的R⁴是5-氯，5-溴，氢等等。

本发明化合物的制备方法包括：在反应瓶中加入醛、邻位取代苯基硝基烯、醋酸铑、分子筛、有机溶剂，其中，有机溶剂的加入量为25-30mL／mmol邻位取代苯基硝基烯；将靛红重氮溶解于有机溶剂中得到重氮溶液，其中，用于溶解靛红重氮的有机溶剂的量为25-30mL／mmol；在室温下通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中(0.7-1mL／h)，重氮溶液滴加完毕后，加入20％mol DBU，反应2h旋蒸去除溶剂得到粗产品，经柱层析，得到如式(I)所示的3，3-螺(2-四氢呋喃)氧化吲哚多环化合物。其中，靛红重氮滴加1h，加碱反应2h，反应时间共计3h即可快速构建3，3-螺(2-四氢呋喃)氧化吲哚多环状化合物。本发明在室温条件下，采用一锅法，制备路线短，即以大于50％的产率高效构建3，3-螺(2-四氢呋喃)氧化吲哚多环状化合物。

本发明化合物的制备方法中，所述有机溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷等。