[发明专利]人非小细胞肺癌中的易位和突变的ROS激酶

说明书

根据本发明，在人非小细胞肺癌(NSCLC)中已经鉴定出新基因易位(4pl5,6q22)，这种基因易位导致了结合钠依赖的磷酸盐转运蛋白同工型NaPi‑3b蛋白(SLC34A2)的部分和原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS前体(ROS)激酶的融合蛋白。预期SLC34A2‑ROS融合蛋白驱动NSCLC肿瘤亚型的增殖和存活。因此，本发明部分提供了分离的多核苷酸和编码公开的突变ROS激酶多肽的载体、检测它的探针、分离的突变多肽、重组的多肽、和检测融合和截短多肽的试剂。公开的鉴定新的融合蛋白使检测在生物样品中存在这些突变的ROS激酶多肽成为新的方法，使筛选能抑制蛋白质的化合物的方法成为新的方法，以及使抑制以突变的多核苷酸或者多肽为特征的癌症发展的方法成为新的方法，这些也由本发明提供。

本申请是申请日为2007年1月19日的申请号为200780008965.3标题为“人非小细胞肺癌中的易位和突变的ROS激酶”的申请的分案申请

相关申请

本申请要求2006年1月20号提交的USSN60/760,634（目前未决定）的优选权及其益处，USSN60/760,634的公开引入本文作为参考。

发明领域

本申请基本上涉及癌症中涉及的蛋白质和基因，本申请还涉及癌症的检测、诊断和治疗。

发明背景

许多癌症的特征在于导致细胞过程控制异常或者导致细胞生长和增殖失控的细胞信号途径的破坏。这些破坏经常是由于特定的信号蛋白如激酶的活性改变引起的。这些癌症中之一是非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC是美国癌症患者死亡的首要原因，并且约占所有肺癌的大约87%。在美国每年新增加约151,000名NSCLC患者，据估计仅美国每年因该病死亡的患者超过120,000人。见Cancer Facts and Figures2005,American CancerSociety。NSCLC包括三种不同的亚型，通常在转移后才能被检测到，因此诊断后的两年内的死亡率为75%。

已知导致激酶融合蛋白异常信号活性的基因易位可以直接导致某些癌症。例如，已直接证实BCR-ABL癌蛋白，一种酪氨酸激酶融合蛋白，是人慢性髓性白血病(CML)的致病因子。据发现在至少90-95%的CM病例中LBCR-ABL癌蛋白是通过9号染色体上的c-ABL蛋白酪氨酸激酶的基因序列易位到22号染色体的BCR序列上产生的，产生所谓的Philadelphia染色体。参见如Kurzock等N.Engl.J.Med.319:990-998(1988)。在急性淋巴性白血病和AML病例中都能发现易位。

已经描述了导致突变或融合蛋白的基因易位也出现在许多其它的癌症 中。例如，Falini等，Blood99(2):409-426(2002)，概括了已知出现在血癌中的易位。到目前为止，仅描述了小量的存在于肺癌中的基因易位和突变的蛋白，包括涉及Notch3的t(15;19)的易位。参考Dang等，J.Natl.Can.Instit.92(16):1355-1357(2000)。在小细胞肺癌和非小细胞肺癌中都发现RNA结合蛋白-6(RBM-6)表达和/或活性缺陷。参考Drabkin等，Oncogene8(16):2589-97(1999)。然而，到目前为止，还没有描述在人NSCLC癌症中涉及蛋白激酶的易位。

在人的卵巢癌中已经发现SLC34A2表达和/或活性缺陷。参见Rangel等，Oncogene22(46):7225-7232(2003)。同样地，已描述了在成胶质细胞瘤中由于FIG-ROS del(6)(q21,q21)易位导致的ROS激酶表达缺陷。参见Charest等，Genes Chromos.Canc.37(1):58-71(2003)。还描述了能够在小鼠中驱动肿瘤生长的ROS激酶的截短形式。参见Birchmeier等，Mol.Cell.Bio.6(9):3109-3115(1986)。到目前为止，在ROS激酶中还没有已知的激活点突变。