[发明专利]一种降低纳米递药材料体内外毒性药物复合物及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属生物技术领域，涉及调控纳米递药材料体内外毒性的方法，具体涉及一种降低纳米递药材料体内外毒性的药物复合物及其制备方法和用途，更具体地讲，是提供一种利用生物技术手段干预细胞自噬进行调控纳米递药材料的体内外毒性。 

背景技术：

现有技术公开了有关纳米材料主要包括纳米颗粒、纳米线、纳米薄膜、纳米管和纳米固体材料等，由于这类材料尺寸处于原子簇和宏观物体交界的交汇区域，纳米医药材料具有普通宏观材料所不具备的物理化学特性，因而广泛应用于药物递送、疾病诊断、组织工程、治疗药物开发等领域(McCarthy JR,Weissleder R.Multifunctional magnetic nanoparticles for targeted imaging and therapy.Adv Drug Deliv Rev2008;60:1241-1251.Petros RA,DeSimone JM.Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications.Nat Rev Drug Discov2010;9:615-627.)。作为理想的药物递送材料，纳米医药材料被广泛用于病毒感染、肿瘤治疗等研究中(Mukerjee A,Ranjan AP,Vishwanatha JK.Combinatorial nanoparticles for cancer diagnosis and therapy.Curr Med Chem2012;19:3714-3721.Wang B,Navath RS,Menjoge AR,Balakrishnan B,Bellair R,Dai H,Romero R,et al.Inhibition of bacterial growth and intramniotic infection in a guinea pig model of chorioamnionitis using PAMAM dendrimers.Int J Pharm2010;395:298-308.)。 

实践显示，尽管纳米医药材料在药物递送领域具有广泛的应用前景，但其仍 存在一定的安全性问题。因此纳米递药材料在分子、细胞、器官及生物个体水平引发的特殊生物学效应被广泛研究，如研究发现碳纳米管在生物体内可产生ROS，引起氧化应激反应、脂质过氧化反应、线粒体损伤及细胞形态改变(Lanone S,Andujar P,Kermanizadeh A,Boczkowski J.Determinants of carbon nanotube toxicity.Adv Drug Deliv Rev.2013;doi:10.1016/j.addr.2013.07.019.)；聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA）对肺表皮细胞具有细胞毒性，可引起线粒体功能损伤，诱发强烈的免疫反应，诱导炎性细胞因子的释放(Grabowski N,Hillaireau H,Vergnaud J,Santiago LA,Kerdine-Romer S,Pallardy M,Tsapis N,Fattal E Toxicity of surface-modified PLGA nanoparticles toward lung alveolar epithelial cells.Int J Pharm.2013;454(2):686-94.)；聚乙烯亚胺（PEI）阳离子纳米颗粒对人正常支气管表皮细胞具有细胞毒性(Zhang H,Xia T,Meng H,Xue M,George S,Ji Z,Wang X,Liu R,Wang M,France B,Rallo R,Damoiseaux R,Cohen Y,Bradley KA,Zink JI,Nel AE Differential expression of syndecan-1mediates cationic nanoparticle toxicity in undifferentiated versus differentiated normal human bronchial epithelial cells.ACS Nano.201126;5:2756-69.)；树枝状大分子聚合物可引起急性肺损伤，导致血液斑块形成，影响血小板的功能(Li C,Liu H,Sun Y,Wang H,Guo F,Rao S,Deng J,et al.PAMAM nanoparticles promote acute lung injury by inducing autophagic cell death through the Akt-TSC2-mTOR signaling pathway.J Mol Cell Biol2009;1:37-45.Jones CF,Campbell RA,Brooks AE,Assemi S,Tadjiki S,Thiagarajan G,Mulcock C,et al.Cationic PAMAM dendrimers aggressively initiate blood clot formation.ACS Nano2012;6:9900-9910.Jones CF,Campbell RA,Franks Z,Gibson CC,Thiagarajan G,Vieira-de-Abreu A,Sukavaneshvar S,et al. Cationic PAMAM dendrimers disrupt key platelet functions.Mol Pharm2012;9:1599-1611.)。为了保证纳米医药材料在准确投递药物的同时减少其对正常器官组织的不良作用，目前多采用化学修饰手段将纳米递药材料与具有靶向性的多肽、化合物等结合，使纳米递药材料具有专一靶向性。研究人员发现胆碱衍生物修饰的多枝状左旋聚赖氨酸纳米材料可实现脑靶向基因药物递送(Li J,Zhou L,Ye D,Huang S,Shao K,Huang R,Han L,et al.Choline-derivate-modified nanoparticles for brain-targetinggene delivery.Adv Mater2011;23:4516-4520.)；基质金属蛋白酶2可剪切肽、酸激活受体特异性肽配体修饰后的纳米递药材料均可有效实现肿瘤靶向(Huang S,Shao K,Liu Y,Kuang Y,Li J,An S,Guo Y,et al.Tumor-targeting and microenvironment-responsive smart nanoparticles for combination therapy of antiangiogenesis and apoptosis.ACS Nano2013;7:2860-2871.Han L,Guo Y,Ma H,He X,Kuang Y,Zhang N,Lim E,et al.Acid Active Receptor-Specific Peptide Ligand for In Vivo Tumor-Targeted Delivery.Small2013.doi:10.1002/smll.201300279.)；此外，豆蔻酸修饰后的聚乙烯亚胺/DNA纳米材料可用于神经胶质瘤的靶向基因治疗，RGDyK修饰的脂质体也可用于神经胶质瘤的靶向分子治疗(Li J,Gu B,Meng Q,Yan Z,Gao H,Chen X,Yang X,et al.The use of myristic acid as a ligand of polyethylenimine/DNA nanoparticles for targeted gene therapy of glioblastoma.Nanotechnology2011;22:435101.Li C,Shen J,Wei X,Xie C,Lu W.Targeted delivery of a novel palmitylated D-peptide for antiglioblastoma molecular therapy.J Drug Target2012;20:264-271.)。然而，纳米递药材料引发特殊生物学效应的机制目前仍不清楚，作用机制的不明确给纳米递药材料的大规模走向市场安全应用带来了巨大的挑战。