[发明专利]一种头孢克肟化合物的制备方法

说明书

技术领域

 本发明涉及药物合成技术，特别是一种头孢克肟化合物的制备方法。

背景技术

头孢克肟是第三代口服头孢菌素，由日本藤泽药品工业株式会社首次开发上市，并于1987年通过美国FDA批准，目前已在80多国家得到广泛的临床应用，主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、耳鼻喉科感染、胆道感染、肾盂肾炎等。头孢克肟化合物抗菌谱广，对化脓性链球菌、肺炎球菌、无乳链球菌、淋球菌、流感杆菌、摩拉卡他菌及大肠杆菌、肺炎杆菌等多数肠杆菌科细菌具有良好抗菌活性。常用的生产工艺是用7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸（7-AVCA）与头孢克肟侧链酸活性酯进行酰化反应得到中间体头孢克肟甲酯，进一步水解、结晶得到头孢克肟产品。

头孢克肟，化学名为(6R,7R)-7[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环(4,2,0)辛-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式：C₁₆H₁₅N₅O₇S₂·3H₂O，分子量：507.50，结构式为：

。

目前文献报道头孢克肟的制备方法，步骤如下：

1）头孢克肟甲酯制备

以 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸(MICA)或(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-树丁氧羰基甲氧亚氨基乙酸(BPTA)为原料，制备其相应的苯并噻唑活性酯，所述活性酯与7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸（7-AVCA）在四氢呋喃中进行酰化反应合成头孢克肟甲酯（MFCEF）水溶液，然后通过乙酸乙酯萃取，水层用酸结晶出MFCEF，离心，水洗滤饼，干燥，制得头孢克肟甲酯（MFCEF）晶体；

2）头孢克肟的制备

 将头孢克肟甲酯（MFCEF）晶体溶于丙酮和NaHCO₃溶液中，在0℃以下用氢氧化钠水溶液进行水解得到头孢克肟粗品，用酸调至pH为5.0，加入活性炭脱色后在调至pH为2.5析出结晶，过滤干燥，制得头孢克肟。

由上述制备方法可知：该工艺使用了四氢呋喃，溶媒价格昂贵且难回收，而且头孢克肟甲酯（MFCEF）经结晶、离心后母液会带走部分物料，影响收率；合成头孢克肟甲酯（MFCEF）时会生成副产物2-巯基苯并噻唑，该副产物在四氢呋喃中有较好的溶解性，萃取时可部分溶于水相中，给后面产品的收率及成品的质量有一定的影响；另外该工艺反应条件苛刻，反应时间长，不利于连续性、大规模工艺话生产。

发明内容

本发明的目的在于针对上述存在问题，提供一种头孢克肟化合物的制备方法，该制备方法工艺简单、易于实施且反应时间短，而且产率高、头孢克肟晶体质量稳定且反应溶媒易于回收，有利于大规模、工业化生产。

本发明的技术方案：

一种头孢克肟化合物的制备方法，以7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸（7-AVCA）为原料，在其7-位氨基上通过酰化反应与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸(MICA)活性酯作用得到头孢克肟甲酯，头孢克肟甲酯不经分离，直接用无机碱水解、精制反应得到头孢克肟，步骤如下：

1）将7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸（7-AVCA）与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸(MICA)活性酯混合均匀，然后加入有机溶剂a与纯净水的混合溶剂中，用有机碱调pH值为7.0-9.5，搅拌下于-10℃至40℃进行酰化反应，反应时间为3-7小时，制得头孢克肟甲酯溶液；

2）将上述头孢克肟甲酯溶液用纯净水萃取，水相中加入活性炭、保险粉和乙二胺四乙酸（EDTA）并搅拌均匀进行脱色，脱色时间为0.15-1小时，过滤得到头孢克肟甲酯水溶液；

3）在上述头孢克肟甲酯水溶液中加入有机溶剂b并于-10℃至30℃温度下快速加入无机碱溶液进行水解反应，水解时间5-30分钟，再加入浓度为1-10mol/L的盐酸溶液析晶，调节pH至4-6，加入活性炭和乙二胺四乙酸脱色，过滤后将滤液用盐酸调至pH2.0-3.5养晶2-4h，过滤、洗涤、干燥后即可制得头孢克肟化合物。

所述步骤1）中7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸（7-AVCA）与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸(MICA)活性酯的重量比为1:1.5-3。