[发明专利]一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束及其制备方法

权利要求书

1.一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束，其特征在于，由疏水性抗癌药物阿霉素裹在聚乙二醇-聚乙烯亚胺嵌段共聚物的疏水端聚乙烯亚胺（PEI）中，且在亲水端聚乙二醇（PEG）端连接上肌酸而得到。

2.根据权利要求1所述的一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束，其特征在于，PEG通过与羧基连接后，羧基端与PEI通过N端氨基的酰化修饰形成PEI-PEG。

3.根据权利要求1所述的一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束，其特征在于，聚乙二醇（PEG）与肌酸的连接是通过聚乙二醇（PEG）与氨基连接后再与肌酸通过N端氨基的酰化修饰形成聚乙二醇-肌酸（PEG-Cr）。

4.一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 

（1）双羧基聚乙二醇（COOH-PEG-COOH）共聚物的合成：

将聚乙二醇-4000和丁二酸酐混合，加入吡啶作为催化剂，通入氮气作保护气体，在回流装置中反应，得到浅黄色的COOH-PEG-COOH，备用；

（2）氨基-聚乙二醇-羧基（NH₂-PEG-COOH）共聚物的合成：

称取步骤（1）制得的COOH-PEG-COOH溶于四氢呋喃（THF）中，移至两口瓶中，冰浴搅拌15~30min后，取乙二胺溶于30~50mL的四氢呋喃（THF）中，然后逐滴的加入到两口瓶中，冰浴搅拌1~4h，将得到的溶液放到真空干燥箱中干燥，得到NH₂-PEG-COOH的油状固体；

（3）肌酸-聚乙二醇-羧基（Cr-PEG-COOH）共聚物的合成：

取肌酸溶于30~50mL的二甲基亚砜（DMSO）中加入到两口瓶中，得到活化了的肌酸，然后取活化了的肌酸和步骤（2）制得的NH₂-PEG-COOH加入CH₂Cl₂溶液中，混合均匀，往混合溶液中加入8~10mL的三乙胺，于室温搅拌12~20h，真空干燥浓缩溶液，得到Cr-PEG-COOH，备用；

（4）肌酸-聚乙二醇-聚乙烯亚胺（Cr-PEG-PEI）共聚物的合成：

取步骤（3）制得的Cr-PEG-COOH溶于二甲基亚砜（DMSO）中，加入到两口瓶里，反应12~24h，得到活化了的Cr-PEG-COOH，后把1~2g的聚乙烯亚胺溶解在PH=7.4的PBS中，后把Cr-PEG-COOH移置聚乙烯亚胺溶液中，室温下搅拌反应12~24h，冷冻干燥即得到Cr-PEG-PEI产物；

（5）将得到的Cr-PEG-PEI共聚物和疏水药物阿霉素溶于搅拌的二甲基甲酰胺（DMF）中，搅拌溶解；

（6） 将溶液移至透析袋，其中透析袋的截留分子量为8000~12000，在1L蒸馏水中透析24~36h，每隔3~4h换一次蒸馏水；

（7）将透析袋中的胶束溶液高速离心，抽滤除杂，冷冻干燥得包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束，将产品置于干燥器中保存。

5.根据权利要求4所述的一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述聚乙二醇-4000和丁二酸酐的投料摩尔比为1:3~5；所述吡啶占聚乙二醇-4000和丁二酸酐总量的1wt%~2wt%；所述反应的反应温度为80~100℃，反应时间为6h~12h。

6.根据权利要求4所述的一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述COOH-PEG-COOH在四氢呋喃（THF）中的质量浓度为0.005~0.00625g/mL；所述乙二胺加入的质量满足乙二胺和COOH-PEG-COOH质量比为1：20~25。

7.根据权利要求4所述的一种包裹阿霉素的聚乙烯亚胺-聚乙二醇-肌酸共聚物胶束的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述肌酸加入量为1.2~1.5g；所述活化了的肌酸和步骤（2）制得的NH₂-PEG-COOH在CH₂Cl₂溶液中的总浓度为0.12~0.22g/mL，其中活化了的肌酸和NH₂-PEG-COOH的质量比为1:5~10。