[发明专利]二氢嘧啶衍生物的晶型

说明书

技术领域

本发明涉及二氢嘧啶衍生物的晶型，和包含本发明晶型化合物或其互变异构的药物组合物，作为用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物的应用，其中病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。

背景技术

药物物质的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”在药物的制备中是特别重要的因素。鉴别能够方便地制备、配制和施用至患者的药物的形式就显得重要。理想的药物物质和含有它的组合物在评估期内能被有效贮存，而不显示活性成分物理化学性状（例如化学组成、密度、吸湿度、溶解度和溶出度等）的明显变化。

已知无定形药物物质并不能很好地解决以上问题。例如无定形药物物质通常难以处理和配制、提供不可靠的溶解度，并且通常发现无定形态物理与化学性质不稳定。

因此，技术研发人员在药物的开发过程中，找到稳定的晶型，许多上述问题可以得到解决。在商业可用的和药学上可接受的药物组合物的制备中，如有可能以基本上结晶和稳定形式提供药物是重要的。然而，应当指出的是所述目标并不总是能够实现。实际上，仅根据分子结构，通常不可能预测化全物（化合物本身或盐形式）的结晶行为及结果，需要通过大量的实验探索才能得到有益的结果。

专利WO2008154817公开了一系列具有预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病的化合物，特别是用于乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。专利WO2008154817公开了具体的化合物4[R,S]-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(式(II))，式(II)化合物同时存在互变异构体6[R,S]-6-(2-溴-4-氟苯基)-4-(吗啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(式(IIa))。由于室温条件下式(II)所示化合物与其互变异构体(式(IIa))之间的转换速度过快，室温下以4[R,S]-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯结构存在(具体请参考WO2008154817)。其结构如下所示：

发明内容

本发明通过式(II)所示的化合物与式(II)所示的化合物的甲磺酸盐的X射线单晶衍射对比研究，发现式(II)所示的化合物的甲磺酸盐以6[R,S]-6-(2-溴-4-氟苯基)-4-(吗啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的甲磺酸盐的结构存在(如式(I)所示)。

式(I)化合物相较化合物的游离体(式(II))和其它易见的盐形式，具有突出的溶解性、稳定性与成药性质。

本发明在大量试验的基础上，提供了式(I)所示化合物的晶型或其互变异构体(式(Ia))或其组合。

本发明所述的式(I)化合物的晶型，所述的晶型为晶型A、晶型B、晶型C、晶型G、晶型H、晶型I或其组合。

本发明所述的晶型，其中，晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图包含2θ角为6.57°±0.2°，13.13°±0.2°，13.38°±0.2°，19.73°±0.2°，20.18°±0.2°，20.90°±0.2°，24.90°±0.2°，26.63°±0.2°和29.01°±0.2°的主峰。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图包含2θ角为6.57°±0.2°，13.13°±0.2°，13.38°±0.2°，19.73°±0.2°，20.18°±0.2°，20.90°±0.2°，22.43°±0.2°，24.38°±0.2°，24.90°±0.2°，26.63°±0.2°，27.93°±0.2°和29.01°±0.2°的主峰。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图包含2θ角为6.57°±0.2°，9.73°±0.2°，11.14°±0.2°，13.13°±0.2°，13.38°±0.2°，19.73°±0.2°，20.18°±0.2°，20.90°±0.2°，22.43°±0.2°，23.20°±0.2°，24.38°±0.2°，24.90°±0.2°，26.63°±0.2°，27.93°±0.2°，29.01°±0.2°，29.84°±0.2°，30.78°±0.2°和31.68°±0.2°的主峰。

在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图具有与图1实质上相同的X射线粉末衍射图。